151 例腮腺惡性腫瘤臨床病理特征分析*

周旋 張睿哲 董琳 劉超 王宇 姚曉峰 王旭東

唾液腺腫瘤起源于大唾液腺（腮腺、下頜下腺、舌下腺）和口腔黏膜內的小唾液腺，約占所有頭頸部腫瘤的3%[1]。腮腺腫瘤占唾液腺腫瘤的80%，其中20%～25%是惡性腫瘤[2]。腮腺惡性腫瘤可以出現面神經侵犯，也可以發生頸部淋巴結轉移或遠處轉移，嚴重威脅患者生存質量和預后。系統總結腮腺惡性腫瘤的臨床及病理學特征，對于明確影響腮腺惡性腫瘤患者預后的危險因素和治療策略意義重大。本研究對2011 年1 月至2018 年10 月天津醫科大學腫瘤醫院收治的腮腺惡性腫瘤患者的臨床資料進行回顧性分析，旨在進一步探討腮腺惡性腫瘤的臨床及病理學特征。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

對2011 年1 月至2018 年10 月天津醫科大學腫瘤醫院主因腮腺惡性腫瘤收治患者的臨床特征及病理類型進行分析，臨床分期以UICC/AJCC TNM 分期（第8 版）為標準，病理類型按照2017 年第4 版世界衛生組織（WHO）的《頭頸部腫瘤病理學和遺傳學分類》中唾液腺腫瘤組織學分類標準進行分類。共納入151 例，其中男性92 例、女性59 例，年齡5～85 歲，平均年齡52 歲。

1.2 方法

臨床特征包括年齡、性別、病理類型、TNM 分期、治療經過等。外科治療：對于初治腮腺惡性腫瘤患者的術式為全腮腺切除術及頸部淋巴結清掃術；外院術后復發患者術式為腮腺殘葉切除術及頸部淋巴結清掃術。術前有神經癥狀者術中應將受累神經一并切除，術前無神經癥狀但術后鏡下發現神經侵犯者應后續行輔助放療。腮腺惡性腫瘤患者的確診時間即初次手術時間，確診方式均以術后病理報告為準。預后為總生存時間，指從確診開始至（因任何原因）死亡的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統計學分析。通過Kaplan-Meier 法計算生存率并繪制生存曲線，Log-rank檢驗比較組間差異，采用Cox 比例風險回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者臨床及病理學特征

151 例腮腺惡性腫瘤患者中，男性92 例（60.9%），女性59 例（39.1%），年齡5～85 歲，平均年齡52 歲。Ⅰ期44 例（29.1%），Ⅱ期26 例（17.2%），Ⅲ期38 例（25.2%），Ⅳ期43 例（28.5%）。涎腺導管癌占56.5%（13/23）及腺樣囊性癌占55.0%（11/20）的患者發生鏡下神經侵犯，淋巴結轉移患者中以涎腺導管癌最為常見，占56.5%（13/23）。腮腺惡性腫瘤患者其他臨床及病理學特征見表1。隨訪截至2021 年12 月，失訪5 例，隨訪率96.7%。

表1 151 例腮腺惡性腫瘤患者臨床及病理學特征

2.2 單因素生存分析

采用Kaplan-Meier 法對可能影響患者預后的因素進行分析，結果顯示病理類型（P=0.001）、年齡（P=0.049）、面神經麻痹（P＜0.001）、鏡下神經侵犯（P＜0.001）、TNM 分期（P＜0.001）、臨床分期（P＜0.001）、腫瘤復發（P＜0.001）、術后輔助放療（P＜0.001）與腮腺惡性腫瘤患者的預后相關（表2）。其中，T1、T2、T3 期腮腺惡性腫瘤患者預后無差異，T4 期腮腺惡性腫瘤患者預后差于T1～3 期患者，將T 分期1～3 期合并與4 期進行比較，預后最差的3 種病理類型為涎腺導管癌、非特異性腺癌及腺樣囊性癌，3 年生存率分別為47.8%、66.7%及75.0%。針對術后輔助放療對不同病理特征患者預后的影響進行分層分析，結果顯示在脈管浸潤的患者中，術后輔助放療可以改善腮腺惡性腫瘤患者的預后（P＜0.001）。不同臨床分期、腫瘤復發、面神經麻痹、病理類型患者的生存曲線見圖1。

圖1 生存曲線

表2 腮腺惡性腫瘤患者預后的單因素分析

2.3 多因素分析

將年齡、面神經麻痹、腫瘤復發、臨床分期、術后輔助放療等在單因素分析中差異具有統計學意義的變量進行多因素Cox 回歸分析，結果顯示腫瘤復發（P=0.001）和臨床分期（P=0.004）為影響腮腺惡性腫瘤預后的獨立危險因素（表3）。

表3 腮腺惡性腫瘤患者預后的多因素分析

3 討論

本研究中腮腺惡性腫瘤常見的病理類型包括黏液表皮樣癌（23.8%）、腺泡細胞癌（18.5%）、涎腺導管癌（15.3%）、腺樣囊性癌（13.2%）、非特異性腺癌（8.0%）。Tian 等[3]報道腮腺惡性腫瘤最常見病理類型為黏液表皮樣癌及腺泡細胞癌。王張嵩等[4]報道黏液表皮樣癌、腺樣囊性癌及腺泡細胞癌等病理類型最為常見，與本研究較為一致。其中，非特異性腺癌為有導管分化但無任何相似于其他確定類型的涎腺腫瘤的組織形態學特征，曾被報道為混合性或未分類腺癌，或者腺癌。本研究納入的151 例腮腺惡性腫瘤患者中，預后最差的3 種病理類型為涎腺導管癌、非特異性腺癌及腺樣囊性癌，3 年生存率分別為47.8%、66.7%及75.0%。

面神經侵犯是腮腺惡性腫瘤的重要臨床特征。部分患者就診時已出現面神經麻痹癥狀，提示腫瘤已經侵犯并破壞面神經總干或分支。另有部分患者術后病理提示腫瘤出現神經侵犯，包括肉眼侵犯及鏡下侵犯。有研究[5]表明，腮腺惡性腫瘤直徑與面神經麻痹臨床癥狀呈正相關。面神經麻痹癥狀在腫瘤直徑＞4 cm的患者中更為常見。目前認為，伴有面神經侵犯的腮腺惡性腫瘤常伴有切緣陽性和脈管侵犯，是腫瘤復發的高危因素，與患者總體預后和無病生存率密切相關[6]。本研究顯示，術前發生面神經麻痹患者的比例為18.5%，初次手術中保留面神經總干或分支的患者比例為76.8%，術后病理提示鏡下神經侵犯的患者比例為44.4%，其中涎腺導管癌占56.5%（13/23）及腺樣囊性癌占55.0%（11/20）的患者中，有半數以上發生鏡下神經侵犯，其次為黏液表皮樣癌占44.4%（16/36）、腺泡細胞癌占28.6%（8/28）、非特異性腺癌占16.7%（2/12）；單因素分析提示面神經麻痹和鏡下神經侵犯與患者預后相關。提示對于伴有面神經麻痹和鏡下神經侵犯需要采取更為積極的治療策略，并對后續針對不同病理類型鏡下神經侵犯潛在機制的研究產生促進作用。

有研究[7]表明，遠處轉移是腮腺惡性腫瘤治療失敗的最主要因素；淋巴結轉移與總生存率降低相關[8-9]。本研究顯示，25.0%（3/12）的非特異性腺癌患者、10.7%（3/28）的腺泡細胞癌患者以及8.70%（2/23）的涎腺導管癌患者發生遠處轉移；淋巴結轉移患者中以涎腺導管癌最為常見，占56.5%（13/23），之后依次為非特異性腺癌占41.7%（5/12）、腺樣囊性癌占20.0%（4/20）、腺泡細胞癌占17.9%（5/28）、黏液表皮樣癌占13.9%（5/36）。同樣，單因素分析結果提示，淋巴結轉移（N分期）、遠處轉移（M 分期）與腮腺惡性腫瘤患者預后相關，提示需要對出現頸部淋巴結或者遠處轉移的腮腺惡性腫瘤更加關注。

NCCN 指南（2 022.1 版）推薦中級別或高級別、切緣陽性、神經侵犯、淋巴結轉移、脈管浸潤、T3～4 期腮腺惡性腫瘤患者需術后輔助放療。術后輔助放療對控制腮腺惡性腫瘤局部復發有重要作用[10-11]。陳少卿等[12]研究提示，接受術后輔助治療的腮腺惡性腫瘤患者5 年局控率、總生存期及無復發生存期顯著高于單純外科治療組患者。針對術后輔助放療對不同病理特征患者預后的影響進行分層分析，結果顯示在脈管浸潤的患者中，術后輔助放療可以改善腮腺惡性腫瘤患者的預后（P＜0.001）。提示術后輔助放療對于包括腮腺惡性腫瘤在內的頭頸部腫瘤意義重大。

腫瘤復發提示腫瘤對前線治療（如手術、放療等）療效差，屬于難治性腫瘤，往往預后不佳[13-14]。本研究分析的腮腺惡性腫瘤病例中，復發76 例，復發率為50.3%；其中本中心初治患者98 例，復發32 例，復發率為32.7%。有研究[15]提示，涎腺惡性腫瘤患者復發率約59.2%（45/76）。在本研究最常見的5 種病理類型中，復發率最高的病理類型包括非特異性腺癌及涎腺導管癌，復發率分別為75.0% 及60.9%，可能與其不同的發病機制和生物學行為有關，其他各病理類型的復發率分別為腺樣囊性癌50.0%，腺泡細胞癌42.9%，黏液表皮樣癌27.8%，提示針對不同病理類型的腮腺惡性腫瘤病例需要進行更為精準的分子分型以指導進一步治療。

盡管多數腮腺惡性腫瘤患者經過規范化治療后預后較好，但仍有部分病理類型患者出現遠處轉移及腫瘤復發并嚴重影響預后和生存質量，為后續系統研究腮腺惡性腫瘤驅動基因、發病機制、精準分子分型、術后輔助治療策略的制定（包括靶向或免疫治療聯合放療等）等諸多領域提出新的研究方向。針對具有特定生物學或分子特征的難治性腮腺惡性腫瘤開展多學科診治模式或臨床研究也成為改善腮腺惡性腫瘤患者預后的必由之路。