恩他卡朋的合成

＊宋利星 胡群林 趙敏 卜正剛 周衛國 吳范宏,*

（1.上海應用技術大學化學與環境工程學院 上海綠色氟代制藥工程技術研究中心 上海 201418 2.華東理工大學化學與分子工程學院 上海 200237 3.浙江野風藥業股份有限公司 浙江 322105）

1.前言

恩他卡朋（Entacapone，1），化學名為(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)丙烯酰胺，是由芬蘭Orion Pharma公司開發的抗帕金森病藥物，美國食品藥品監督管理局（FDA）于1999年10月批準該藥上市。恩他卡朋是一種特異性外周兒茶酚胺-O-甲基轉移酶抑制劑（COMTI），可使左旋多巴的消除半衰期延長33%，生物利用度提高35%，從而延長左旋多巴的維持時間，同時不會升高左旋多巴的濃度，用于帕金森病（Parkinson’s Disease）的輔助治療[1-2]。

恩他卡朋的結構有順反（E/Z）兩種異構體，其中E構型是恩他卡朋的活性構型，目前文獻報道的合成方法較少，幾乎都是以3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛（4）和N,N-二乙基氰乙酰胺（7）為原料，在無水乙醇或異丙醇中，在哌啶或哌啶、乙酸的作用下經Knoevenagel縮合得到粗品2-氰基-3-(3,4-二羥基-5-硝基苯基)-N,N-二乙基丙烯酰胺（含E/Z構型）；粗品在酸的作用下純化得到目標產物—恩他卡朋。上述路線中，反應物及催化劑用量大且價格昂貴，產率低，反應條件較苛刻，不是環境友好綠色的合成路線，不適合工業化生產。

本研究在文獻[3-7]基礎上進行了工藝改進。已報道的制備3需要乙酰化保護酚羥基、硝化后再脫去保護基，反應比較繁瑣，本研究采用二氯甲烷為溶劑，低溫直接硝化制得3，簡化了反應步驟，收率由60%提高至80%。此外，3脫甲基時文獻中用乙酸和氫溴酸加熱回流，副產物較多，而且乙酸不易除去，后處理麻煩，產率較低；本研究采用三氯化鋁和吡啶，反應時間縮短，產率由63%提高到85%，產物純度由90%提高到99%。本研究在制備6時，在反應溫度和溶劑上做了優化，以乙醚為溶劑，低溫反應，直接得到黃色液體，減少副產物的生成，后處理不用減壓蒸餾，便于操作。改進后的合成路線，如圖1所示：

圖1 1的合成路線

以香蘭素（2）為原料，經低溫直接硝化[8]，脫甲基[9]后制得3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛（4）；氯乙酰氯（5）經酰胺化，氰化制得N,N-二乙基氰乙酰胺（7），4與7經knoevenagel縮合反應制得粗品恩他卡朋，接著對含順反異構的粗品重結晶純化得到E構型的1。總收率由文獻的17%提高到31%。

2.實驗部分

(1)測試儀器

熔點采用上海儀電WRS-1B數字熔點儀測定。1H-NMR用Bruker AM 500（500MHz）核磁共振儀測定，TMS為內標。含量測定采用島津SHIMADCU高效液相色譜儀（進樣泵：LC-10AT，檢測器：SPD-10A）測定。

(2)實驗試劑

分析純：二氯甲烷，無水硫酸鈉，乙酸乙酯，吡啶，鹽酸，二乙胺，碳酸氫鈉，甲醇，氯仿，甲苯，哌啶，冰乙酸。

化學純：無水三氯化鋁，氰化鈉，30%液體氰化鈉。

(3)合成路線

①3-甲氧基-4-羥基-5-硝基苯甲醛（3）的制備

將香蘭素（2）（25g，0.164mol）溶于150mL二氯甲烷中，攪拌溶解，冷凍機冷卻至-10℃，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加發煙硝酸（13.1g，1.2eqv），控制滴加速度，保持溫度在-5℃～-10℃之間，約3h滴加完，滴完后于室溫下攪拌2h，固體析出，抽濾，固體用冰水洗至濾液為中性，黃色固體顏色由深變淺；濾液用冰水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑二氯甲烷，得深黃色固體，合并兩種固體，真空干燥，得黃色固體3（28g，86.4%），mp：176.4～176.7℃，HPLC含量98%。

②3,4-二羥基-5-硝基苯甲醛（4）的制備

將5-硝基香蘭素（3）（10g，0.051mol）溶于100mL乙酸乙酯中，攪拌下分批加入研細的無水三氯化鋁粉末（7.5g，0.056mol），待溶解后，溶液由黃色變為紅色，用恒壓滴液漏斗慢慢滴加吡啶（21g，0.224mol），反應放熱，反應液的顏色加深，約3h滴加完后，再加熱回流反應3.5h，接著降溫至60℃，加入碎冰和鹽酸混合液50mL，于30℃下反應2.5h，冷卻，固體析出，抽濾，冰水洗滌濾餅，干燥得黃色固體4（8.8g，94.2%），mp：134.4～135.1℃，HPLC為99.1%。

③N,N-二乙基氯乙酰胺（6）的制備

將二乙胺（12.5mL，0.12mol）溶于50mL無水乙醚中，冷卻至-10℃以下，劇烈攪拌下用恒壓滴液漏斗緩慢滴入氯乙酰氯（6mL，0.075mol），保持溫度不超過-10℃，滴加過程約需1h，滴畢后在-10℃下繼續反應1h，室溫放置過夜。抽濾得淺黃色濾液，濾液再依次用稀鹽酸溶液，稀碳酸氫鈉溶液，冰水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮液體，得淡黃色油狀物（6）（9.2g，81.9%）。b.p.：85℃/1mmHg。

④N,N-二乙基氰乙酰胺（7）的制備

將（6）（6.4g，0.043mol）加入44mL水中，再加入20g 30%液體氰化鈉，室溫反應2h后，加入6mL冰醋酸，使溶液成酸性，加氯仿萃取，有機相水洗后，無水硫酸鈉干燥，濃縮得黃色液體（7）（6.3g，96.4%）。Bp：110～113℃/1mmHg。

⑤恩他卡朋（1）的制備

將4（3g，0.016mol）和7（3.21g，0.023mol）溶于40mL甲苯中，加入1mL哌啶，在氮氣保護下加熱回流反應15h，至原料反應完全，濃縮少量溶劑，趁熱加入10mL鹽酸和20mL冰水，攪拌過夜，固體析出，抽濾，用冷的甲苯洗滌，得黃色固體3.6g（含E和Z構型的粗品）；mp：154～155℃，收率為：73.2%。

將此黃色固體3g溶于8g乙酸，加0.5mL鹽酸，加熱90℃至溶解完全，再緩慢冷卻至20℃，攪拌20h，10℃再攪拌7h，抽濾，固體用冷的甲苯-乙酸（V:V=1:1）30ml洗滌，再用冷的甲苯洗滌，干燥得黃色固體1（1.8g，60%），mp：161℃～161.7℃，HPLC為99.8%，總收率31%。

1HNMR(CDCl3)δ:1.25(d,6H,2×CH3),3.5(s,4H,2×CH2),6.0(s,1H,C=CH),7.5(s,1H,ArH),7.8(s,1H,ArH),8.0(s,1H,OH),10.9(s,1H,OH)。EI-MS:m/z(%)=305([M]+),306.0([M+1]+)，與文獻[3]一致。

3.結果與討論

相對于文獻我們對工藝進行了如下優化和改進：

（1）在中間體3的合成中，我們采用低溫直接硝化，考察了溫度、原料比、硝化試劑和溶劑等因素對反應的影響，確定了原料比（1:1.2）、溫度（-10℃）以發煙硝酸為硝化試劑，以二氯甲烷為溶劑等實驗條件，達到了較好的收率（86.4%）。

對于本反應，硝酸量多導致原料可能被氧化，因此原料比中硝酸量不能過多；固定反應溫度為-10℃時，我們嘗試了原料比為1:1.6、1:1.5、1:1.4、1:1.3和1:1.2五組實驗。試驗結果發現原料為1:1.2時，產率達到86.4%。不過此時HPLC顯示產物中含有1%的原料。所以硝酸量不能再低。在原料比為1:1.2時，產率最高，產物純度也最高，見表1。所以我們選擇最佳原料比為1:1.2。

表1 原料比對反應的影響

對于硝化試劑我們主要考察了發煙硝酸，混酸和65%的硝酸。混酸硝化法是在硫酸介質中硝化，可能發生磺化副反應，我們用混酸做硝化試劑時，得到產物顏色較深，產物為土黃色，可能與濃硫酸的氧化性有關；且產率也不高。所以沒有選擇混酸作為硝化試劑。用65%的硝酸硝化，產率為81%；而用發煙硝酸硝化時，產率相對高，為86.4%。實驗結果見表2，因此選用發煙硝酸作為硝化試劑。

表2 硝化試劑對反應的影響

我們也對該反應的反應溫度進行了考察。由表3可知，溫度最好控制在-10℃。溫度過高時，產物量少且顏色比較深，產率相對低，溫度在-10℃以下變化不大，因此-10℃為該反應最適宜的溫度。

表3 溫度對反應的影響

對于反應溶劑，我們嘗試了二氯甲烷和乙酸及其混合溶劑。見下表4。實驗結果表明，使用二氯甲烷作為反應溶劑，收率最高；使用乙酸作為反應溶劑，收率最低。并且乙酸的凝固點低，冷卻時容易結塊，導致攪拌不動，最后需要補加少量有機溶劑二氯甲烷，才能攪拌反應。因此，該反應選用二氯甲烷作為反應溶劑。

表4 溶劑對反應的影響

（2）在中間體4的合成中，我們嘗試兩種方法，一種是采用氫溴酸和醋酸來脫甲基；另一種是采用無水三氯化鋁和吡啶來脫甲基。最終發現使用三氯化鋁和吡啶反應更快，收率也得到了提高。我們對溶劑和原料比做了優化，提高了產率，使產率由75%提高到92%。

（3）在中間體6的合成中，我們改變溫度和滴加次序，低溫酰胺化，得到淡黃色液體，不需要再減壓蒸餾。

（4）在中間體7的合成中，我們嘗試用30%液體氰化鈉，室溫在水做溶劑下直接反應，也得到了很好的產物收率，為92%。與文獻用固體氰化鈉，在50%甲醇水溶液中加熱回流7h相比，反應時間縮短，產率大大提高，成本也有所降低。

（5）在Knoevengal縮合反應中，采用甲苯做溶劑，反應完趁熱加入鹽酸和冰乙酸得到固體產物。溶劑可以回收利用，優化了工藝。

4.結論

本研究在文獻基礎上，對恩他卡朋的工藝進行了多處改進。首先換用二氯甲烷為溶劑，直接低溫硝化即得3，反應操作簡單，收率由60%提高到80%。其次，中間體3脫甲基時采用三氯化鋁和吡啶，縮短了反應時間，產率由63%提高到85%，產物的純度由90%提高到99%。然后，在制備6時，通過優化反應溫度和溶劑，以乙醚為溶劑，低溫下反應，直接得到黃色液體，減少副產物的生成，后處理不用減壓蒸餾[10]，便于操作。優化后的工藝，不僅反應步驟縮短、操作更簡單，產品總收率也由文獻報道的17%提高到31%。