益氣活血方藥治療微血管性心絞痛的Meta分析

毛天詩 紀 翔 馮汝麗 逯金金 萬 潔 李 冬 林 謙

(1 北京中醫藥大學,北京,100029; 2 北京中醫藥大學東方醫院,北京,100078; 3 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700)

微血管性心絞痛(Microvascular Angina,MVA),是指由冠狀動脈微血管功能障礙導致心肌缺血而引發的一組臨床綜合征,不伴有阻塞性冠狀動脈疾病。臨床表現具有典型勞力或靜息性心絞痛,運動平板試驗陽性,冠脈造影正常或接近正常的特點。1973年將本病命名為心臟X綜合征(Cardiac Syndrome X,CSX),1986年更名為MVA,后一直沿用至今[1]。隨著循證醫學以及冠脈血運重建技術的快速發展,越來越多的證據表明冠狀動脈微循環在心肌供血中起重要作用,本病日益受到關注和重視[2]。患者常常被反復發作性胸痛所困擾,活動耐量降低,心理、經濟負擔沉重,生命質量受影響。現階段西醫治療以傳統的抗心絞痛及心肌缺血等藥物治療為主,不具有特異性,尚缺乏有力證據證明其治療MVA的有效性[2]。中醫藥在治療心絞痛方面療效顯著,根據臨床癥狀可以將本病歸為“胸痹”范疇。有研究報道了本病主要證候因素的分布特點,虛證以氣虛居多(40.67%),陰虛、陽虛次之,實證以血瘀為主(36%),痰濁、氣滯為輔[3],因此臨床治療上應以益氣活血為基本治法。近年來也涌現出較多的應用益氣活血類方藥治療本病的研究,療效較為顯著,但大多為小樣本、小規模的研究,結論缺乏力度。因此,本研究運用循證醫學系統評價的方法,對相關文獻進行Meta分析,旨在探析益氣活血類方藥對MVA的有效性及安全性,為臨床治療用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎設施數據庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學術期刊數據庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數據庫(Chinese Citation Database,CCD)和PubMed、Embase、Cochrane Library,檢索時限為各數據庫建立初始至2020年10月1日。檢索時采用主題詞結合自由詞的方式進行文獻檢索。中文檢索詞包括“益氣活血”“補氣活血”“氣虛血瘀”“微血管心絞痛”“心臟X綜合征”;英文檢索詞包括“Yiqi Huoxue”“Qi deficiency and Blood stasis”“Microvascular Angina”“Syndrome X”“Chinese Medicine”。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 前瞻性隨機對照臨床試驗,語言種類限定中、英文。

1.2.2 研究對象 年齡≥18歲、明確診斷為MVA的患者。

1.2.3 干預措施 對照組:西醫常規藥物治療;觀察組:在對照組治療方案的基礎上,加用益氣活血類中藥(包括中成藥、中藥組方)治療。

1.2.4 結局指標 包括以下9項:1)臨床療效;2)心電圖療效;3)心絞痛發作頻率;4)心絞痛發作持續時間;5)運動平板試驗總運動時間;6)血管內皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平;7)血漿一氧化氮水平;8)超敏C反應蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)水平;9)不良反應。其中,臨床療效判定為顯效:心絞痛癥狀完全消失或基本消失,發作次數減少≥80%。有效:心絞痛癥狀明顯緩解,50%≤發作次數減少<80%,發作的程度及持續時間明顯減輕。無效:心絞痛癥狀無明顯改善,發作次數減少<50%。心電圖療效判定為顯效:心電圖恢復至正常或基本正常范圍。有效:治療后壓低的ST段回升≥0.05 mV,倒置T波變淺≥25%,或T波平坦變成直立。無效:心電圖無明顯變化。

1.2.5 質量評價標準 本研究應用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風險評估工具,對所有納入文獻進行質量評價:1)隨機序列的生成;2)分配隱藏;3)受試者和工作人員盲法;4)結局評價者盲法;5)不完整結局數據;6)選擇性報告結局;7)其他偏倚。每條偏倚指標均應用“Low”“High”“Unclear risk”進行評估,最后通過RevMan5.3軟件生成圖表的方式展示文獻的偏倚風險。

1.3 排除標準 研究類型非隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)、臨床和(或)心電圖療效評判標準不一致、總樣本數小于30的小樣本研究、重復發表文獻、數據不可獲取或不可靠、動物研究、觀察組和對照組患者的基線不具有可比性。

1.4 診斷標準 MVA的診斷標準包括:《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》中MVA的診斷標準[4];依據癥狀及實驗室檢查:典型勞力或靜息性心絞痛,冠脈造影正常或狹窄<50%,運動平板試驗陽性,除外心肌病、瓣膜性心臟病等。

1.5 資料提取 運用NoteExpressV3.0軟件進行文獻管理,將檢索到的所有文獻題錄全部導入,排除重復文獻。2名研究者按照納排標準,相對獨立地閱讀文獻題目及摘要進行初篩,再進一步閱讀全文二次篩選,最終確定納入Meta分析的文獻數量。對于遇到意見不統一的文獻,根據第3位研究者的意見解決。采用Excel 2016進行文獻研究的資料提取及數據統計整理:1)納入文獻的基本信息(篇名、第一作者、發表年份等);2)受試者的基線特征(樣本數、性別、年齡等);3)干預措施(藥物、頻次、療程等);4)結局指標(臨床療效、心電圖療效、ET-1水平等);5)不良反應。

1.6 統計分析 運用Revman 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。數據類型屬于二分類變量的,采用相對危險度(Relative Risk,RR);數據類型屬于連續性變量者,若測量方法或度量單位相同的采用均差(Mean Difference,MD),若測量方法或度量單位不同則采用標準化均差(Standard Mean Difference,SMD)。計算出95%置信區間(Confidence Interval,CI),數據統計的最終結果均用其(95%CI形式)進行分析,且P≤0.05表示2組差異有統計學意義。各研究結果間的異質性及大小采用χ2檢驗結合I2判斷:若P>0.1,I2<50%,說明各研究之間具有同質性,選用固定效應模型進行Meta分析;若P≤0.1,I2≥50%,說明各研究之間的異質性較大,則需要進行亞組分析或敏感性分析,尋找和明確異質性來源,若仍存在明顯異質性,則選用隨機效應模型合并效應量。若同一結局指標納入文獻個數≥10,則采用Egger直線回歸法評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 依據檢索策略,初步檢索出中英文文獻共104篇,排除重復后剩余82篇,通過閱讀題目和摘要后獲得文獻31篇,閱讀全文二次篩選后最終納入25篇文獻研究。具體的文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 經過2次篩選后,最終共計25篇中文文獻納入本研究[5-29],無英文文獻納入。經數據提取分析,總計1 664例患者(觀察組839例,對照組825例),女性(64%)多于男性(36%)。其中24篇文獻報告了年齡(39～68歲)[15-17,19-29],僅有1篇未予說明[18]。納入的所有文獻均提及了干預時間,最短療程2周[18,23],最長療程6個月[14,28-29]。納入25篇文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究表

2.3 納入文獻的偏倚風險評價 在納入的全部25篇文獻中,有9篇文獻[5,7-8,13,15-17,21,29]提及了較為具體的隨機分組的方法,判斷為Low Risk;15篇文獻[6,9-12,18-20,22-28]只提及了隨機,未說明方法,判斷為Unclear Risk;1篇文獻[14]按照是否接受中醫治療分組,判斷為High Risk。僅有1篇文獻[19]使用了安慰劑對照,盲法判定為Low Risk。納入文獻的偏倚風險評價見圖2。

圖2 偏倚風險評價

2.4 Meta分析結果

2.4.1 臨床療效 結局指標心絞痛的臨床療效,共有18篇文獻對其進行了報道。根據異質性檢驗結果(P=0.28,I2=14%),提示各項研究之間具有較好的同質性,因此選擇固定效應模型進一步分析。益氣活血方藥聯合常規治療方案改善MVA的效果更為顯著,差異有統計學意義(RR=1.23,95%CI為1.16～1.29,P<0.000 01)。見圖3。

圖3 臨床療效森林圖

2.4.2 心電圖療效 對報道心電圖療效的8篇文獻進行統計分析。由于異質性檢驗結果(P=0.29,I2=17%),說明此8篇研究之間的異質性差異不明顯,采用固定效應模型。2組差異有統計學意義(RR=1.31,95%CI為1.17～1.46,P<0.000 01)。益氣活血方藥聯合常規西藥的治療方案對于MVA患者的心電圖改善更為顯著。見圖4。

圖4 心電圖療效森林圖

2.4.3 心絞痛發作頻率 有9篇文獻對心絞痛發作頻率進行了研究報告。因為異質性檢驗結果為(P<0.000 01,I2=95%),說明了各項研究之間具有明顯的異質性,選用隨機效應模型,并予以敏感性分析。2組比較,差異有統計學意義(SMD=-1.68,95%CI為-2.55～-0.81,P=0.000 2)。結果提示益氣活血方藥聯合常規治療可顯著降低心絞痛發作頻率。見圖5。

圖5 心絞痛發作頻率森林圖

2.4.4 心絞痛發作的持續時間 5篇文獻對心絞痛發作的持續時間進行了報道。經異質性檢驗(P<0.000 01,I2=97%),表明各研究間異質性高,采用隨機效應模型,且對統計結果進一步做敏感性分析。益氣活血方藥聯合常規治療方案,能夠較為明顯地縮短每次心絞痛發作的持續時間,2組差異有統計學意義(MD=-2.37,95%CI為-3.44～-1.31,P<0.000 1)。見圖6。

圖6 心絞痛發作持續時間森林圖

2.4.5 運動平板試驗總運動時間 有10篇文獻報道了運動平板實驗的總運動時間,異質性結果顯示各文獻之間的異質性顯著(P<0.000 01,I2=95%),選擇隨機效應模型進行分析,并對該結果指標進行敏感性分析。結果顯示,益氣活血方藥聯合常規治療可增加運動平板試驗的總運動時間,提高患者的運動耐量,2組比較差異有統計學意義(SMD=1.36,95%CI為0.55～2.18,P=0.001)。見圖7。

圖7 運動平板試驗總運動時間森林圖

2.4.6 血管ET-1 10篇文獻報告了ET-1,異質性檢驗(P<0.000 1,I2=76%)提示各研究間的異質性稍大,為明確異質性來源,根據患者服用中藥類型的不同進行亞組分析,分為中成藥組、中藥組方2個亞組。因為合并后異質性檢驗的結果顯示各研究間仍存在異質性,選用隨機效應模型分析。亞組分析結果:1)中成藥組共納入6篇文獻,結果顯示,表明益氣活血方藥聯合常規治療可顯著降低患者ET-1水平,2組比較差異有統計學意義(SMD=-1.73,95%CI為-2.16～-1.30,P<0.000 01)。2)中藥組方組共納入4篇文獻,結果顯示,益氣活血方藥聯合常規治療可顯著降低患者ET-1水平,2組比較差異有統計學意義(SMD=-1.27,95%CI為-1.86～-0.68,P<0.000 1)。見圖8。

圖8 ET-1亞組分析

2.4.7 血漿一氧化氮 8篇文獻報告了血漿一氧化氮,異質性檢驗(P<0.000 01,I2=90%)提示各研究間的異質性較大,為明確異質性來源,根據患者服用中藥類型的不同進行亞組分析,分為中成藥組、中藥組方2個亞組。由于合并后異質性檢驗的結果顯示各研究間仍存在異質性,因此采用隨機效應模型分析。亞組分析結果:1)中成藥組共納入6篇文獻,結果顯示,益氣活血方藥聯合常規治療可提高血漿NO水平,2組差異有統計學意義(SMD=1.33,95%CI為0.80～1.87,P<0.000 01)。2)中藥組方組共納入2篇文獻,結果顯示,益氣活血方藥聯合常規治療可顯著提高患者血漿一氧化氮水平,差異有統計學意義(SMD=3.06,95%CI為2.31～3.81,P<0.000 01)。見圖9。

圖9 血漿一氧化氮亞組分析

2.4.8 hs-CRP 有5篇文獻涉及了hs-CRP。對5篇文獻進行異質性檢驗,結果為(P<0.000 01,I2=94%),表明文獻研究之間存在明顯異質性,采用隨機效應模型進行分析,且進一步進行敏感性分析。結果提示益氣活血方藥聯合常規治療在降低hs-CRP方面優于對照組,差異有統計學意義(SMD=-1.23,95%CI為-2.22～-0.24,P=0.01)。見圖10。

圖10 hs-CRP森林圖

2.5 不良反應 本研究納入的25篇文獻中,僅有9篇描述了不良反應[5-7,9-10,12,14,21,23]。其中5篇未發生不良反應[5,7,9-10,23],1篇報道了觀察組11例,對照組10例[6];1篇報道了觀察組頭痛1例,對照組頭痛2例[12];1篇的觀察組報告了口干口苦2例[14];還有1篇報道了觀察組上腹部不適1例,繼續服藥后癥狀緩解[21]。

2.6 敏感性分析與發表偏倚 由于4項結局指標(心絞痛發作頻率、心絞痛發作持續時間、運動平板實驗總運動時間、hs-CRP水平)的Meta分析結果存在明顯異質性,因此對這4項結局指標進行了敏感性分析。通過逐一剔除單個研究的方法,發現敏感性分析的結果與Meta分析結果未發生實質性變化,說明以上研究結果是穩健可靠的。3項結局指標(臨床療效、運動平板實驗的總運動時間、ET-1)的納入文獻數量均≥10篇。選取結局指標ET-1,應用Stata軟件的Egger直線回歸法檢驗其發表偏倚。檢驗結果:Egger′s test中bias的t=-1.23,P=0.254>0.05,提示未存在發表偏倚的風險。Egger回歸見圖11。

圖11 Egger回歸

3 討論

在所有心絞痛患者中,MVA占10%～30%,患病人群60%～70%為女性,尤其是絕經期女性[30-31],本研究的結果(女性患者占比64%)也與其相一致。現代醫學認為MVA發病機制可能與冠脈微循環結構功能障礙、血管內皮功能障礙、雌激素缺乏、炎癥反應等相關[32]。治療的目標主要是抑制動脈粥樣硬化,改善血管內皮功能,抗心肌缺血等。2018年《冠心病合理用藥指南(第2版)》中推薦優先考慮使用β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)類、他汀類、鈣對抗劑等藥物治療[33]。目前尚無一種靶向性針對冠脈微循環病變的藥物,且部分患者存在使用抗心絞痛及抗心肌缺血類藥物治療后癥狀無明顯改善的情況[2]。近年來研究顯示,尼可地爾等非傳統抗缺血藥物能改善MVA患者的癥狀[34],但加重了患者的經濟及心理負擔,患者的依從性較低。中醫學為MVA的臨床治療提供了新的思路和途徑。中醫認為其屬于“胸痹”范疇,病位在心,與肝脾等臟腑密切相關,病性屬本虛標實,病機關鍵為氣虛血瘀,氣虛為本、血瘀為標,心氣不足,鼓動無力,血行不暢造成血瘀,進而心脈瘀阻,不通則痛。通過益氣活血的基本治法,標本兼治、氣血通暢則不痛。

本研究共納入25篇RCT,1 664例患者,主要從臨床療效、心電圖療效、心絞痛發作情況(頻率、持續時間)、運動平板試驗的總運動時間、血管內皮功能(ET-1、一氧化氮)、hs-CRP和不良反應共7大方面評價益氣活血類方藥對MVA的影響。結果顯示,聯用益氣活血類方藥較常規西藥治療有明顯優勢,可提高臨床療效,改善心電圖缺血性變化,減少心絞痛發作的頻率和持續時間,對于提升患者的運動耐量也起到了積極的作用。

ET-1、一氧化氮是評價血管內皮功能的重要指標。ET-1為血管中強有效的血管收縮因子,其水平的升高使血管持續性收縮,加重冠脈微血管的阻力;血管內功能的健康與否,與內皮細胞產生一氧化氮的能力密切相關[35],一氧化氮是強力舒張血管活性物質,其合成及生物利用度減低標志著血管內皮細胞的損傷。hs-CRP是炎癥的一種敏感性生物標志物,研究表明,其表達水平的升高與冠脈微循環功能障礙之間存在明顯的相關性[32]。Meta分析結果顯示,聯用益氣活血類方藥可降低ET-1及hs-CRP表達水平,提高一氧化氮的合成,可能是通過改善血管內皮功能、減輕炎癥反應、調節冠脈微循環,進而減輕心絞痛的發作。綜合以上結果,提示聯用益氣活血類方藥治療MVA明顯優于常規西藥治療,且安全性較好。

本研究具有一定的局限性,主要表現在以下幾個方面:1)納入的25篇文獻中,只有9篇文獻提及了具體的隨機分組方法,1篇文獻的分組方法具有人為判斷傾向,僅有1篇文獻提及了盲法。所有文獻均未提及分配隱藏和結局評價者盲法,偏倚風險較高,導致文獻的研究質量偏低。2)本病目前診斷較為復雜,常規治療方案及用藥參差不齊,納入的研究未明確是否合并基礎疾病,且有2篇文獻僅納入了女性患者,這些因素都增加了臨床異質性。3)納入研究少、樣本量小,因此仍需要進行更多大樣本、高質量的臨床類RCT,以證實益氣活血類方藥治療MVA的有效性及安全性,為臨床治療提供更多的循證依據。