玩偶療法對阿爾茨海默病患者臨床結局影響的Meta分析

梁艷春 蔡繼紅

(首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經病學中心神經感染與免疫科，北京 100070)

阿爾茨海默病(alzheimer's disease,AD)是以進展性認知損害為核心臨床表現的神經系統變性病。據流行病學調查顯示，我國 65 歲及以上人群中AD 發病率為 3.21%[1]，AD 患病人數在2030 年將達到2 075萬[2]，為老年人群癡呆和失能的首要病因，并給家庭、社會造成巨大負擔[3]。目前，國內外主要的AD診療指南或專家共識均推薦采用非藥物治療與藥物治療相結合的綜合干預措施。研究[4-6]認為，運動干預、認知干預、作業治療、音樂療法及懷舊療法等均能夠有效提高AD患者的認知能力和生活質量，改善其疾病預后。玩偶療法(doll therapy)是近年來一種新興的以人為本的非藥物療法，主要基于依戀理論[7]發展而來，AD患者與玩偶接觸形式多種多樣，包括交談、擁抱、喂養玩偶、給玩偶穿衣等[8]。移情玩偶和解剖結構正確的玩偶是最常見的2種玩偶類型。有研究[9-10]證明，玩偶療法可有效改善AD患者的精神、行為癥狀，提高認知功能和生活質量，增加幸福感和愉悅感，對具有激越、暴躁行為的患者尤其適用。玩偶療法目前在國外應用較為廣泛，但對干預時間、干預頻率、干預效果等尚無統一定論，缺乏玩偶療法對于AD患者臨床結局影響的系統闡述，特別是部分研究者認為玩偶療法存在一定的倫理問題，可能有損患者的尊嚴與人格[11]。因此，本研究旨在通過系統的文獻檢索，明確玩偶療法對AD患者認知功能、激越行為及生活質量的干預效果，為改善AD患者臨床結局提供循證依據。

1 資料與方法

1.1文獻納入與排除標準

1.1.1納入標準 (1)研究類型：玩偶療法對AD患者影響的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。(2)研究對象：符合美國精神疾病診斷和統計手冊(the fourth edition of diagnostic and statistical manual of mental disorders,DSM-Ⅳ)或世界衛生組織的國際疾病分類第10版(the ten edition of international classification of diseases,ICD-10)中AD診斷標準；1年內行頭顱核磁檢查顯示海馬區萎縮或內嗅區皮質萎縮，與AD診斷相符；符合臨床癡呆量表(clinical dementia rating，CDR)評分或簡易精神狀態量表(mini-mental state examination，MMSE)明確診斷為AD的患者[12]。

1.1.2排除標準 (1)玩偶療法聯合其他干預措施。(2)研究設計不合理，無法獲取全文或缺失結局指標。(3)會議摘要及綜述類文獻。(4)非中、英文文獻等。

1.2方法

1.2.1干預措施 干預組進行玩偶療法干預，對照組采用常規治療與護理。

1.2.2文獻檢索策略 系統檢索Cochrane Library、Web of Science、PubMed、Embase、中國知網(CNKI)、萬方數據庫、維普、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)等國內外數據庫中公開發表的有關玩偶療法對AD患者干預效果的文獻。中文檢索詞為玩偶療法AND(阿爾茨海默病OR老年癡呆OR老年性癡呆OR癡呆癥)。英文檢索詞為(dementia OR ‘Alzheimer* disease’ OR ‘Alzheimer Syndrome’ OR ‘AD’ OR ‘Alzheimer Dementia’ OR ‘Senile Dementia’ OR amentia*)AND(doll OR ‘doll therapy’ OR ‘empathy doll’)。檢索策略采用Mesh主題詞和自由詞結合的方式，檢索策略經反復預檢索后確定，輔以手工檢索，并追溯已發表的系統評價及納入文獻的參考文獻，檢索策略根據不同數據庫的規則進行調整。檢索時限為建庫至2021年1月。

1.2.3文獻篩選與資料提取 由2名經過循證課程培訓的研究人員獨立進行文獻篩選和資料提取，如有分歧與第3名研究員進行討論。首先通過文獻管理軟件NoteExpress去除重復文獻，閱讀題目和摘要進行初篩，排除不符合納入標準的文獻，之后對可能合格的文獻進行逐篇全文閱讀，根據納入排除標準確定可納入研究的文獻。對于可獲取全文但提供信息不全面的文獻盡量與原作者進行聯系。2名研究人員采用統一的資料提取表進行數據提取并交叉核對，提取內容包括第一作者、發表年份、國家、樣本量、年齡、干預方法、干預時間及結局指標等。

1.2.4文獻質量評價 由2名研究人員采用Cochrane干預研究系統評價手冊5.1.0版推薦的偏倚風險評估工具[15]對納入文獻進行方法學質量評價。內容包括：(1)隨機序列的產生。(2)分配隱藏。(3)對研究者和受試者實施盲法。(4)對研究結果測量者實施盲法。(5)結果數據完整性。(6)選擇性報告結果。(7)其他偏倚。每位評價者按照“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不清楚”的標準對每個條目進行判斷，并進行交叉核對。評價結果不一致時，請第3名研究者仲裁。完全滿足上述標準的文獻質量等級為A級，發生各種偏倚的可能性較小；部分滿足上述標準者質量等級為B級，發生偏倚可能性中度；全不滿足標準者為C級文獻，發生偏倚可能性高。本研究排除質量等級為C級的文獻。

1.3結局指標 包括認知功能、激越行為及生活質量。認知功能采用簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)測量，MMSE包括時間定向力、地點定向力、復述能力、辨認能力、記憶能力、計算能力、理解能力、表述能力及模仿能力9個維度30個條目，評分為0～30分，得分越高表示認知能力越好；激越行為采用科恩-曼斯菲爾德激越情緒行為量表(cohen-mansfield agitation inventory，CMAI)[13]量表進行測評，中文版 CMAI 包括3個因子：軀體性攻擊行為(13個條目)、軀體性非攻擊行為(14個條目)及言語性激越行為(9個條目)，總分36～252分，得分越高表示激越行為越嚴重；生活質量采用阿爾茨海默病相關生活質量量表(quality of life-alzheimer′s disease，QOL-AD)[14]進行測評，中文版QOL-AD包括軀體健康及行為順應性、精神心理狀態、生活環境及社會關系、生活滿意度等4個維度13個項目，總分13～52分，得分越高代表生活質量越高。

1.4統計學方法 采用Review Manager 5.3軟件進行Meta分析。連續性變量資料采用均方差(mean difference,MD)或標準化均方差(standardized mean difference,SMD)為效應分析統計量，各效應量均提供95%置信區間(95%CI)。采用χ2和I2值分析判斷研究結果間的異質性：若P≥0.1，I2<50%，提示各研究間統計學異質性較小，采用固定效應模型分析；若P<0.1，I2≥50%，說明各研究間異質性明顯，采用隨機效應模型進行分析。臨床和方法學異質性根據具體情況進行亞組分析、敏感性分析或進行定性描述，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1文獻篩選結果 初步共檢索得到文獻293篇，采用NoteExpress軟件去除重復文獻86篇，閱讀題目和摘要后排除不符合文獻151篇，初步篩選獲得可能符合納入標準的文獻56篇。閱讀全文復篩后，排除不合格文獻50篇(包括綜述/系統綜述20篇，非RCT文獻12篇，會議摘要6篇，無全文文獻7篇，結局指標數據不符合5篇)，最終納入6篇RCT，其中中文4篇[16-19]，英文2篇[20-21]。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2納入研究的基本特征 共納入6篇文獻，其中4篇地區為中國，其余土耳其及澳大利亞各1篇。共納入609例研究對象，其中干預組305例，對照組304例。干預時間為3周～2月，干預頻率為30 min/次或3 h/次，1～14次/周。納入文獻的基本資料，見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3納入研究的方法學質量評價 根據Cochrane質量偏倚風險評估工具，納入的6篇RCT中，方法學質量均為B級。由于本干預措施的特殊性，玩偶療法研究者及受試者的雙盲設計較為困難，但結局測評者盲法尚可控制，因此本研究納入的文獻方法學質量中等，有一定參考價值，見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價

2.4Meta分析結果

2.4.1認知功能 4項研究[16,18-20]報告了玩偶療法對AD患者認知功能的影響，共納入481例患者。異質性檢驗顯示各研究間異質性較大(P<0.01，I2=96%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：干預組患者MMSE評分高于對照組，差異有統計學意義[MD=1.83,95%CI(0.31，3.35)，P=0.02]，說明干預組AD患者的認知功能優于對照組，見圖2。

圖2 玩偶療法對AD患者認知功能影響的Meta分析

2.4.2激越行為 4項RCT[17-18,20-21]報告了玩偶療法對AD患者激越行為的影響，共納入237例患者。異質性檢驗結果顯示各研究間異質性較小(P=0.20，I2=36%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示：干預組患者CMAI得分比對照組降低0.66分[MD=-0.66,95%CI(-0.92，-0.39)，P<0.01]，說明干預組AD患者的激越行為輕于對照組，見圖3。

圖3 玩偶療法對AD患者激越行為影響的Meta分析

2.4.3生活質量 4項研究[16-19]報告了玩偶療法對AD患者生活質量的影響，共納入547例患者。異質性檢驗顯示各研究間異質性較大(P<0.01，I2=89%)，故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示：干預組患者QOL-AD得分高于對照組，差異有統計學意義[MD=4.24,95%CI(2.68，5.81)，P<0.01]，說明干預組AD患者的生活質量優于對照組，見圖4。

圖4 玩偶療法對AD患者生活質量影響的Meta分析

2.5敏感性分析 本研究中玩偶療法對AD患者認知功能及生活質量影響的異質性較明顯，為檢驗異質性來源及合并結果可靠性，將相應結局指標的研究逐個剔除后進行新的Meta分析，結果顯示新的合并效應量結果未見明顯變化，說明本研究Meta結果基本穩定。

3 討論

3.1納入研究的方法學質量評價 本研究經過篩選共納入了6篇RCT，文獻質量均為B級，涉及609例患者。納入的研究均完整報告實驗數據,并報告了脫落及失訪樣本，因此結果數據完整性和選擇性報告這 2 項的偏倚風險均較低；李文英等[16]、譚娟等[17]研究未報告是否使用隨機序列及隨機序列的產生方法外，其余研究均報告了隨機序列產生方法；2項研究[19-20]說明了分配隱藏方法；由于干預措施的特殊性，無法對研究對象及干預者實施盲法，僅Moyle等[21]研究報告了對研究結果測評者實施盲法，因此判定為低偏倚風險，其余研究均未進行說明；6項研究干預組及對照組的基線資料均具有可比性，因此本研究納入文獻的Meta分析結果具有一定的可靠性。

3.2玩偶療法對AD患者認知功能的影響分析 AD是發生在老年期及老年前期，以進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變[5]。AD是癡呆最常見的病因，占全部癡呆的50%～75%[22]。研究[23-24]認為，對AD患者進行早期規范的康復，可改變行為水平與功能水平的可塑性，促進神經元的有效修復，避免神經系統過分退化，從而減輕認知功能障礙，延緩病情進展，改善患者生活質量。依戀理論是解釋玩偶療法的核心原則，玩偶用于治療的形式包括說話、握手、擁抱、喂食、打扮等。兒童在不熟悉的環境中，或在焦慮、恐懼時會將玩偶等軟質玩具作為其安慰或過渡對象，因此研究者認為可以將玩偶作為AD患者的“過渡對象”[25-26]。本研究中Meta分析結果顯示：玩偶療法可改善AD患者的認知功能，與Pezzati 等[27]的研究結果一致。研究[28]發現，AD患者在臨床前期會出現注意力與執行功能的變化，而語言能力和記憶功能也會有顯著下降。玩偶療法干預下，患者更樂于花費時間照料玩偶，注意力明顯增強。通過觸摸玩偶增強刺激，促進患者對玩偶的活動參與以及與周圍環境的交互作用，能夠幫助患者找回過去的殘存記憶，從而改善認知功能，尤其是語言交流能力、記憶能力與活動能力，幫助AD患者找到生命的意義[19]。

3.3玩偶療法對AD患者激越行為的影響分析 隨著AD患者認知功能的進行性下降，患者會出現不同程度的睡眠障礙、焦慮、幻覺、妄想、激越和攻擊等精神行為癥狀，其中激越行為是AD患者最常見、最具挑戰性的異常行為之一，給患者帶來巨大痛苦的同時，也會給照護者及護理工作造成極大的負擔與安全隱患[29]。本研究結果顯示：玩偶療法組AD患者CMAI量表評分降低0.66分，提示玩偶療法可改善患者的激越行為癥狀。研究[17]發現，移情玩偶通過增強AD患者的心理依戀感，使患者感到安全，從而減少了挑戰行為。本研究結果與Balzotti等[30]報道一致，移情玩偶療法可明顯減少AD患者攻擊、強迫、暴躁、激越等行為癥狀，對患者的遠期康復亦有促進作用。Green L等[31]研究發現，進行玩偶療法干預的患者使用氟哌啶醇平均劑量會降低，隨之患者扔東西或打斗的激越行為也會有所減少。

3.4玩偶療法對AD患者生活質量的影響分析 Meta分析結果顯示，玩偶療法可以改善AD患者的生活質量，與Shin JH等[32]研究結果一致。玩偶具有可愛、小巧、柔軟等優點，AD患者將其作為心理依戀對象，利用玩偶寄托自己的情感，能夠促進情緒放松，獲得心靈的平靜和積極的情感體驗[19]。趙妍等[10]研究認為，玩偶療法能夠有效改善AD患者的負性情緒，增加生活幸福感和愉悅感，實施玩偶療法的患者更喜歡微笑和表達，可以與玩偶建立愉悅的關系，感到依戀和幸福，同時焦慮程度有所減輕，睡眠質量有所改善，還能促進及改善患者飲食攝入與用餐體驗，提升自我照護能力與生活質量。

3.5本研究的局限性及啟示 (1)本研究納入文獻數量較少且缺乏高質量文獻，部分研究未實施盲法、分配隱藏等，文獻的方法學質量有待提高，合并結果的可靠性可能受到影響。(2)研究對象的癡呆嚴重程度不一致，2篇[18,21]文獻未具體闡述癡呆嚴重程度，1篇文獻[17]研究對象為中度癡呆患者，3項[16,19-20]研究為中重度癡呆患者。(3)玩偶療法尚缺乏統一的標準與流程，采用的干預方式、干預頻率、評估節點等存在差異，可能是導致臨床異質性的原因。(4)由于語言限制，本研究只納入了中英文已發表文獻，可能存在一定的語言偏倚。

4 小結

本研究提示，玩偶療法作為AD患者新興的一種非藥物療法，與以人為本的護理精神相一致，可有效改善患者的認知功能、激越行為及生活質量，適用于AD患者的照護與管理中。未來應著眼于開展更多高質量、多中心、大樣本，可根據患者不同癡呆程度進行臨床研究以驗證玩偶療法的干預效果，并進一步規范玩偶療法的干預細節及評估節點等，從而為AD患者臨床結局的改善與預后提供更可靠的實踐依據。