酒精對HCV感染患者肝功能和肝纖維化進展的影響

朱雄林 楊梅 馮顯紅 李小林 章革民

丙型肝炎病毒(HCV)是一種嗜肝、正鏈RNA病毒[1]，HCV感染是肝臟相關疾病的主要危險因素之一，大約85%的感染者可發展為慢性感染，世界衛生組織(WHO)指出，全球有超過7 100萬慢性感染HCV者，每年約有39萬人死于HCV相關的肝臟并發癥[2]。慢性HCV感染會引起肝臟炎癥，而炎癥往往會刺激肝纖維化。纖維化是傷口愈合的結果，是通過維持纖維發生和纖維溶解之間的平衡而使受損組織再生的連續過程[3-4]。炎癥反應導致靜止的肝星狀細胞激活并轉分化為肌成纖維細胞，可作為不同成分的細胞外基質(ECM)的主要來源，以替代受損組織，在纖維形成中發揮重要作用[5-7]。ECM過度沉積可導致瘢痕形成，肝纖維化是一個動態過程，在病程早期，HCV感染消退后可以通過纖維溶解來逆轉[8]。

過量酒精攝入仍然是當今世界上重要的公共衛生問題，長期大量飲酒可導致酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化等[9]。有研究顯示，58%的過度飲酒(男性每天60 g以上)者可在20年后發生肝硬化，而不飲酒者肝硬化患病率僅為10%[10]。另外，HCV感染者長期飲酒也會導致肝細胞癌的風險增加和死亡率上升[11]。另外，有研究表明，無論HCV感染持續時間的長短，50歲后HCV相關肝硬化的進展速度增加[12]。此外，還存在酒精、男性和HBV/HIV與HCV合并感染等肝硬化失代償期的誘導因素[13]。在此基礎上，本研究進一步探索50歲以上HCV感染患者不同酒精攝入量對肝功能和肝纖維化的影響。

材料與方法

一、臨床資料

收集新洲區人民醫院住院的HCV感染患者，均符合病毒性肝炎的診斷標準。所有患者均通過CAGE問卷調查，對提示有飲酒相關疾病患者詳細詢問飲酒種類、日飲酒量和飲酒時間，計算患者酒精攝入量。酒精攝入量換算方法如下：酒精(g)=酒精飲品(mL)×酒精含量(%)×0.8(酒精比重)。選取50歲以上HCV感染且飲酒10年以上的患者，酒精日攝入量20～60 g為輕度酒精攝入患者，酒精日攝入量>60 g為重度酒精攝入患者，患者人口學資料見表1。本研究經我院倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

二、納入標準與排除標準

納入標準：①符合《丙型肝炎防治指南(2015)》標準；②患者年齡在50～75歲，；③飲酒超過10年；④患者和家屬簽署知情同意書。

排除標準：①甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒等非丙型肝炎病毒引起的慢性肝病；②肝臟手術病史；③惡性腫瘤患者；④心腦血管和血液系統疾病史。

三、觀察指標

所有患者在入院后即采集空腹靜脈血，收集5 mL血液后，用全自動生化儀檢測血生化指標AST、ALT，總膽紅素(TBil)和γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT),以及肝纖維化指標層粘連蛋白(LN)、III型前膠原(PC-III)、IV型膠原(IV-C)、透明質酸酶(HA)的水平。

四、肝穿刺活檢肝纖維化分期

在患者排除肝穿刺禁忌證后，行肝穿刺活檢術，取出完整肝組織，多聚甲醛固定后送病理科。采用Metavir評分系統進行肝纖維化分期，F0即無纖維化；F1即匯管區纖維性增大，但無纖維間隔形成；F2匯管區纖維性增大，少部分纖維間隔形成；F3即多數纖維間隔形成，但未見硬化結節；F4即大部分纖維間隔形成，見硬化結節。F0～F1為非顯著性纖維化，F2～F4為顯著性纖維化。

五、統計學方法

結 果

一、不同酒精攝入量患者臨床特點比較

84例丙型肝炎患者的人口學特征在輕度和重度酒精攝入組間差異無統計學意義，見表1。

表1 兩組HCV感染患者的人口學特征

二、不同酒精攝入量患者血生化指標比較

在HCV感染患者中，輕度酒精攝入組和重度酒精攝入組的ALT、AST、TBil和γ-GT差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組血生化指標比較

三、不同酒精攝入量患者肝纖維化指標比較

在HCV感染患者中，輕度酒精攝入組和重度酒精攝入組的肝纖維化指標LN、PC-III、IV-C和HA差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組肝纖維化指標比較

討 論

酒精是誘導病毒性肝炎進展的重要因素，本研究通過比較不同酒精攝取量的患者，發現HCV感染患者酒精攝入量增多可導致肝功能進一步下降，同時肝纖維化指標升高。表明酒精對HCV感染患者的肝功能損害和肝纖維化進展存在劑量依賴性。

肝臟是乙醇代謝的主要部位，乙醇通過乙醇脫氫酶 (ADH) 和微粒體乙醇氧化系統(MEOS)，即細胞色素P4502E1 (CYP2E1)代謝為乙醛。此外，CYP2E1還能產生高度不穩定的有害因子即自由基。自由基包括超氧化物(O2)、過氧化氫(H2O2)和羥基自由基(OH)，過量的氧自由基會引起氧化應激，從而攻擊重要的細胞成分、細胞壁的脂肪和蛋白質成分以及細胞核，這些活性氧(ROS)可能有助于脂肪肝和纖維化的進展[14-15]。

有研究表明，大量飲酒(50 g/d以上)的病毒性肝炎患者對干擾素治療幾乎不敏感。酒精還會降低HCV感染患者對抗病毒治療的反應性，只有7%的重度飲酒HCV感染患者對干擾素(IFN)治療有反應[16]。目前，尚不清楚酒精濫用是否會影響直接抗病毒藥物(DAA)治療的結果，也有報道NS5B突變可能使HCV感染患者對索氟布韋(Sofosbuvir)的耐藥性增加[17]。此外，酒精濫用的HCV患者的反應率甚至可能低于一般人群，因為慢性酒精暴露增加了HCV的準物種復雜性，使病毒對DAA不敏感。此外，DAA治療的成功也是基于阻斷HCV復制來恢復固有免疫，這主要是通過激活IFN敏感的抗病毒基因來恢復固有免疫[18]。IFN是先天免疫的重要組成部分，IFN本身不提供直接抗病毒活性，但它們激活干擾素敏感基因(ISGs)，進而誘導具有抗病毒特性的蛋白質/信號轉導因子。此外，IFN在激活效應免疫細胞中發揮重要作用，介導先天免疫和適應性免疫的相互聯系，同時IFN還能調節促炎細胞因子和趨化因子的釋放，誘導細胞免疫細胞成熟，減緩細胞增殖，促進細胞凋亡[19]。

先天免疫有助于清除殘留的病毒，這些病毒可能在DAA治療后仍然少量存在。然而，在酗酒患者中，不僅HCV會抑制免疫反應，酒精暴露也會抑制免疫反應，而且不能通過DAA治療完全恢復，從而提高HCV感染患者病情惡化或再次感染的可能性，飲酒已經被列為DAA治療HCV感染的禁忌[20]。結合本研究，HCV感染患者酒精攝入可加重肝功能損害，同時肝纖維化進展程度更大，結合文獻研究即酒精可顯著降低DDA抗病毒的療效。因此，根據患者飲酒量來探索治療HCV感染患者的新方案尤為重要，這將是具有重要臨床意義的研究。