肝硬化患者經頸靜脈肝內門體分流術與肝細胞癌發生相關性的meta分析

慕之勇 劉鈺懿 王軍 陳東風 文良志

經頸靜脈肝內門體分流術(transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS)是治療肝硬化門脈高壓相關并發癥，如食管胃底靜脈曲張出血、難治性胸腹水等的重要手段[1-2]。有研究發現，肝硬化患者接受TIPS治療后HCC的發病率更高，但也有研究報道并未發現TIPS治療會增加HCC發生風險。關于TIPS治療是否會增加肝硬化患者HCC發生風險目前仍存在爭議。本研究通過meta分析探討TIPS治療是否增加晚期肝硬化患者HCC的發生風險，以期為臨床提供循證依據。

資料與方法

一、文獻檢索

檢索數據庫：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、CNKI、萬方、CBM、和VIP，中文檢索詞為“經頸靜脈肝內門體分流術、癌, 肝細胞”，自由詞為“TIPS、TIPSS、分流術、肝細胞癌、肝細胞瘤”。英文檢索詞為“Portasystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Carcinoma, Hepatocellular”，自由詞為“TIPSS、TIPS、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portosystemic、Portosystemic Shunt, Transjugular Intrahepatic、Shunt, Transjugular Intrahepatic Portasystemic、Transjugular Intrahepatic Portasystemic Shunt、Carcinomas, Hepatocellular、Hepatocellular Carcinomas、Liver Cell Carcinoma、Carcinoma, Liver Cell、Carcinomas, Liver Cell、Cell Carcinoma, Liver、Cell Carcinomas, Liver、Liver Cell Carcinomas、Hepatocellular Carcinoma、Hepatoma、Hepatomas”等。篩選國內外關于TIPS 與 HCC 相關性的隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究以及橫斷面研究，并檢索相關參考文獻，以期擴大檢索范圍。檢索結果由兩名研究者獨立審閱，若對結果存在爭議，通過共同討論或咨詢第三名研究者確定。檢索范圍為建庫至2021年9月。

二、文獻納入與排除標準

1. 納入標準：①研究對象為晚期肝硬化患者；②研究類型為隨機對照研究、病例對照研究、隊列研究以及橫斷面研究，且能夠獲取全文；③文獻語言為中文或英文。

2. 排除標準：①綜述、個案報道、動物實驗以及未發表或無法獲取全文的研究； ②重要統計資料不全，無法合并統計分析的研究； ③研究對象是非肝硬化患者； ④研究對象接受外科斷流或分流術。

3. 觀察指標：肝硬化患者TIPS治療與非TIPS治療兩組間HCC發生率。

三、數據提取及質量評價

由兩位研究員獨立對符合納入標準的文獻進行數據提取和質量評價，并交叉核對，如存在分歧，則通過共同討論或交由第三位研究者協助裁決。使用EXCEL表格進行數據匯總，提取內容包括第一作者、發表年份、研究地域、研究設計類型、性別、年齡、肝硬化病因、支架類型。觀察性研究采用標準紐卡斯爾-渥太華量表( the Newcastle-Ottawascale，NOS)進行文獻質量評價[3]。NOS 評分≥7分為高質量研究。隨機對照研究采用改良Jadad量表進行質量評價，4分以上為高質量研究。

四、統計分析方法

采用RevMan5.3軟件進行meta分析。通過 Q 檢驗評價文獻間異質性，若P>0.1，I2<50% 時認為研究無異質性，采用固定效應模型；P<0.1，I2≥50%時認為研究存在異質性，采用機效應模型。P<0.05為差異有統計學意義。因納入文獻<10篇，不再繪制漏斗圖分析發表偏倚。

結 果

一、文獻檢索結果

初步檢索出 2358 篇文獻，合并去重后得到2268篇，其中英文1693篇，中文575篇，通過閱讀標題及摘要后排除無關文獻 2253 篇，獲得英文文獻15篇。經閱讀全文后排除不符合納入標準的文獻共7篇，最終8篇英文文獻。檢索篩選流程見圖1。

圖1 文獻檢索篩選流程

二、納入研究基本特征及質量評價

納入的8篇文獻中，歐美地區占7篇，其他地區僅中國1篇；研究時間跨度長，約17年；隨機對照研究2篇，觀察性研究 6篇；共納入1780例患者，其中TIPS治療組755例，非TIPS治療組1025例。NOS 量表評分均在4分以上，因回顧性研究存在選擇偏倚風險且部分研究樣本量較少，個別文章質量相對不高。2 篇隨機對照研究改良Jadad量表評分均為4分，屬高質量文獻。總體而言，納入文獻的質量相對可靠，見表 1。

表1 納入文獻的基本特征

三、meta分析結果

1. HCC發生率: 8 項研究中，6項研究[4,6,7,8,9,11]認為TIPS治療組與非TIPS治療組之間的HCC發生率差異無統計學意義；1項研究[5]顯示，TIPS治療組HCC發生率更高(OR=1.52, 95%CI：1.06～2.19，P=0.02)；另有1項研究[10]發現，與非TIPS治療相比，TIPS治療能夠降低肝硬化患者發生HCC的風險(OR=0.35, 95%CI：0.163～0.746，P=0.001)?？傮w異質性：P=0.01,I2=60%，研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行分析。meta 分析結果顯示，TIPS治療組 HCC發生率略高于非TIPS治療組，但兩組間差異無統計學意義(13.64%比13.56%;OR= 1.19, 95%CI：0.69～2.06，P=0.52)。見圖2。

圖2 TIPS治療組與非TIPS治療組HCC發生率的森林圖

2. 結果穩定性分析：由于納入文獻數量較少，本研究通過轉換固定/隨機效應模型來評估meta分析結果的穩定性，固定效應模型分析結果顯示，TIPS治療組與非TIPS治療組間HCC發生率差異無統計學意義(13.64%比13.56%;OR=1.22, 95%CI：0.91～1.62，P=0.18)。見圖3。

圖3 TIPS治療組與非TIPS治療組HCC發生率的森林圖

3. 亞組分析：由于不同肝硬化病因及TIPS支架類型的差異均可能對臨床研究結果產生影響，因此根據肝硬化病因及支架類型進行亞組分析。根據納入文獻中患者肝硬化病因，分成病毒性肝硬化超過50%亞組和低于50%亞組，共納入6篇文獻進行亞組分析。異質性檢驗顯示病毒性肝硬化超過50%亞組存在異質性(P=0.04,I2=70%)，而低于50%亞組不存在異質性(P=0.32,I2=13%)。隨機效應模型分析顯示，在病毒性肝硬化超過50%亞組中，接受TIPS治療不會增加HCC發生風險(OR=0.75，95%CI: 0.25～2.27，P=0.61); 固定效應模型分析顯示：在病毒性肝硬化低于50%亞組中，接受TIPS治療也不會增加HCC發生風險(OR=1.57，95%CI: 0.97～2.53，P=0.07)。根據納入文獻中患者支架類型，分成覆膜支架為主亞組和裸支架為主亞組，共納入6篇文獻進行亞組分析。異質性檢驗顯示覆膜支架為主亞組存在異質性(P=0.1,I2=62%)，而裸支架為主亞組不存在異質性(P=0.33,I2=12%)。 隨機效應模型分析顯示：在覆膜支架為主亞組中，接受TIPS治療不會增加HCC發生風險(OR=0.62，95%CI: 0.10～3.95，P=0.61); 固定效應模型分析顯示：在裸支架為主亞組中，接受TIPS治療患者發生HCC的風險是接受非TIPS治療患者的1.57倍，差異有統計學意義(95%CI: 1.06～2.34，P=0.03)。

討 論

先天性肝內門體分流導致肝內血流灌注、肝臟功能發生改變，引起肝細胞結節性增生，具有分化為惡性肝細胞腺瘤潛能[12]。同理，TIPS對肝臟血流灌注、肝臟功能也會造成影響，但TIPS是否會增加肝硬化患者術后HCC發生的風險目前仍存在爭議。

本meta分析結果顯示，TIPS治療肝硬化患者發生HCC風險并不高于非TIPS治療患者。由于納入研究偏少，雖未繪制漏斗圖對發表偏倚進行評估，但通過轉換效應模型合并計算，meta分析結果未發生顯著性改變，表明研究結果穩定。亞組分析結果顯示，病毒性肝硬化超過50%與未超過50%亞組中，TIPS治療患者發生HCC風險與非TIPS治療患者相比差異無統計學意義。同樣，在覆膜支架為主亞組中，TIPS治療患者發生HCC風險與非TIPS治療患者相比差異無統計學意義。而在裸支架為主亞組中，TIPS治療患者發生HCC風險顯著高于非TIPS治療患者，差異有統計學意義，提示裸支架TIPS可能與HCC發生相關。既往研究發現裸支架植入后，肝竇細胞在支架內增生，通過分泌β轉化生長因子(TGF-β)促進平滑肌細胞遷移和增殖促進假內膜形成，而TGF-β具有潛在促癌作用，對HCC發生可能產生影響[13，14]。在本研究納入文獻中，有1篇也報道裸支架TIPS可能增加HCC發生風險，但是回顧性研究，選擇偏倚不可避免。TIPS治療的患者既往發生靜脈破裂出血的次數比非TIPS治療患者更多，從側面反映出接受裸支架TIPS患者肝硬化病情相對較重，自然病程中進展為肝癌風險可能更高。此外，TIPS患者生存時間相比于非TIPS治療患者更長[15]，術后發生HCC的自然風險相對更高。因此，目前尚無確鑿證據支持TIPS會增加患者HCC發生風險。

在本研究納入的8項文獻中，有一項研究通過匹配性分析矯正對HCC發生具有影響的已知因素，如年齡、性別、肝硬化嚴重程度MELD評分以及肝硬化病因，結果表明接受TIPS治療不僅與門脈高壓導致的HCC的發生風險無關，還可顯著降低HCC發生率[10]。這可能與TIPS術后患者門脈高壓緩解以及腸道黏膜屏障改善密切相關。Ripoll等[16]研究發現，門靜脈高壓是嚴重肝硬化患者發生HCC的獨立危險因素，且當HVPG>10 mmHg時，患者發生HCC的風險將增加6倍。此外，門脈高壓患者，腸黏膜長時間血液瘀滯，導致黏膜屏障功能受損，通過腸-肝軸途徑誘發HCC[17]。由此推斷，TIPS通過緩解門脈高壓，減輕腸道血液瘀滯，修復腸黏膜屏障功能，減少腸道細菌移位及腸源性炎癥介質入肝[18,19]，可能有利于降低HCC發生風險。

本研究的局限性：首先，由于納入的文獻大部分為回顧性研究，且一些研究樣本量較少，不可避免地會造成一些偏倚；其次，由于文獻中缺乏肝硬化患者病情嚴重程度、TIPS手術過程以及手術降壓效果等客觀數據，因此未能分析上述因素對HCC發生率的可能影響；再次，納入文獻中各研究隨訪時間存在差異，這也對分析HCC發生率造成潛在影響。隨著TIPS支架技術的不斷革新，目前以Viatorr支架為代表的新一代支架的廣泛應用，對患者會產生怎樣的影響，目前尚缺乏相關研究資料報道。

綜上所述，肝硬化患者接受TIPS治療不會增加HCC發生的風險，但鑒于HCC主要由慢性肝病基礎上發展而來，早發現、早治療可使患者臨床獲益[20]，因此，無論肝硬化患者是否接受TIPS治療均應常規進行HCC監測。