血清25-羥基維生素D、血管生成素1與冠狀動脈慢性完全閉塞病變側(cè)支循環(huán)的關系

李娟，周國，肖明

血清25-羥基維生素D、血管生成素1與冠狀動脈慢性完全閉塞病變側(cè)支循環(huán)的關系

李娟，周國，肖明

山東省立第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，濟南 250000

探討血清25-羥基維生素D3［25（OH）D3］、血管生成素1（Ang-1）與冠狀動脈慢性完全閉塞病變（CTO）患者冠狀動脈側(cè)支循環(huán)（CCC）的關系。選取161例冠狀動脈CTO患者為研究對象，采用Cohen-Rentrop分級法對患者的CCC進行評估，根據(jù)結果分為CCC不良組（0～1級）52例和CCC良好組（2～3級）109例。收集患者入院時的臨床病歷資料，包括一般人口學資料、實驗室常規(guī)檢查（血糖血脂）、藥物使用情況等，并采用電化學發(fā)光免疫分析法測量血清25（OH）D3水平、酶聯(lián)免疫吸附法測定Ang-1水平。采用多因素Logistic回歸分析CCC形成不良的影響因素。CCC不良組空腹血糖（FPG）水平高于CCC良好組，血清25（OH）D3、Ang-1水平低于CCC良好組（均<0.05）。多因素Logistic回歸結果顯示，F(xiàn)PG升高是CCC形成不良的獨立危險因素（=1.267），25（OH）D3、Ang-1升高是CCC形成不良的保護因素（分別為0.856、0.907）。隨著CCC分級增加，血清25（OH）D3、Ang-1水平逐漸升高（均<0.05）。經(jīng)Spearman秩相關分析，血清25（OH）D3、Ang-1與CCC分級呈正相關關系（s分別為0.63、0.72，均<0.05）。血清25（OH）D3、Ang-1升高是冠狀動脈CTO患者CCC形成不良的獨立危險因素。

冠狀動脈慢性完全閉塞病變；側(cè)支循環(huán)；25-羥基維生素D3；血管生成素1

冠狀動脈側(cè)支循環(huán)（CCC）是直徑20～350 μm的潛在血流通道，先天存在于心臟的冠狀動脈不同部位，正常生理狀態(tài)下處于非開放狀態(tài)，當冠狀動脈顯著狹窄甚至閉塞時，機體啟動對心肌的代償性反應，刺激側(cè)支循環(huán)開放、增生，進而發(fā)育成有供血功能的CCC［1-2］。CCC形成良好可減輕心肌梗死所致的心肌損傷，縮小冠狀動脈梗死面積，預防心肌病，保護心臟功能［3］。冠狀動脈慢性完全閉塞病變（CTO）是指冠狀動脈完全堵塞且時間超過3個月以上的病變，CCC形成良好有利于CTO患者預后，形成不良則患者預后較差［4］。維生素D3是一種脂溶性維生素，參與調(diào)節(jié)人體鈣穩(wěn)態(tài)及細胞的增殖、分化、凋亡等，低水平的維生素D3與高血壓、冠心病、心力衰竭、心肌梗死等心血管疾病有關［5］。25-羥基維生素D3［25（OH）D3］是維生素D3在肝臟內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物，半衰期較長，是反映血液中維生素D3的常用指標，關于25（OH）D3與CCC形成有關的研究相對較少。血管生成素-1（Ang-1）是由間充質(zhì)細胞表達的血管生成調(diào)節(jié)因子，可維持內(nèi)皮屏障功能、血管結構成熟及功能完整性，促進血管新生。研究發(fā)現(xiàn)，Ang-1與急性缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)有關［6］，但鮮見其與CTO患者CCC關系的報道。2016年3月—2021年7月，我們探討了血清25（OH）D3、Ang-1與冠狀動脈CTO患者CCC的關系。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料收集2016年3月—2021年7月我院收治的161例確診為冠狀動脈CTO患者為研究對象，患者均因心絞痛行冠狀動脈造影檢查，并證實至少有1支及以上主要冠狀動脈存在CTO，符合CTO相關診斷標準［7］：冠狀動脈在粥樣硬化基礎上由于血栓形成、反復機化而導致血管管腔完全堵塞，且堵塞時間≥3個月。排除標準：①肝、腎功能障礙患者；②自身免疫性疾病患者；③急、慢性炎癥反應性疾病及甲狀腺疾病等慢性消耗性疾病患者；④納入研究前3個月內(nèi)患有急性冠脈綜合征患者；⑤既往有重癥心臟瓣膜病或冠狀動脈搭橋術史患者；⑥與25（OH）D3有關的代謝性疾病患者；⑦近3個月內(nèi)服用過含有25（OH）D3制劑的藥物或皮質(zhì)類固醇等可能影響本研究結果藥物的患者；⑧惡性腫瘤及精神疾病患者。

Cohen-Rentrop法CCC分級［8］，0級（閉塞血管遠端無造影劑填充）17例，1級（閉塞血管旁有側(cè)支灌注但血管顯影非常微弱，時隱時現(xiàn)）35例，2級（閉塞血管遠端側(cè)支有顯影密度，但低于供給血管，且充盈較為緩慢）51例，3級（閉塞血管遠端血管的顯影密度與供血側(cè)支相同，且充盈的速度較快）58例。將0級和1級合并為CCC不良組，共計52例，2級和3級合并為CCC良好組，共計109例。本研究符合《赫爾辛基宣言》，研究對象或其家屬在知情同意書上簽字。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員審核批準（20180211）。

1.2臨床資料收集①一般人口學資料：性別、年齡、身高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史、心絞痛分級、心功能分級、收縮壓、舒張壓；②實驗室常規(guī)檢查資料：空腹血糖（FPG）、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），其中空腹血糖采用己糖氧化酶法測定，TG、TC、LDL-C、HDL-C采用日立全自動生化分析儀檢測；③住院期間用藥史：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類藥物、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、他汀類藥物。

1.3血清25（OH）D3、Ang-1檢測采集研究對象空腹肘靜脈血5 mL于普通無菌試管中，室溫下靜置2 h，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，離心半徑12 cm，留取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，留待檢測。采用電化學發(fā)光免疫分析法檢測血清25（OH）D3水平，試劑盒由德國Roche Diag-nostics GmbH公司提供。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清Ang-1水平，試劑盒由武漢華美生物工程有限公司提供。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較兩組性別、年齡、BMI、糖尿病史、高血壓史、高脂血癥史構成比差異無統(tǒng)計學意義（均>0.05），兩組血壓、TG、TC、LDL-C、HDL-C差異無統(tǒng)計學意義（均>0.05），CCC不良組FPG水平高于CCC良好組（<0.05）；兩組用藥史比較，差異無統(tǒng)計學意義（>0.05）。見表1。

表1　兩組臨床病歷資料比較［例（%）］

2.2兩組血清25（OH）D3、Ang-1水平比較CCC不良組、CCC良好組血清25（OH）D3分別為（23.79 ± 5.86）、（35.60 ± 6.23）ng/mL，血清Ang-1水平分別為（3.15 ± 0.52）、（3.92 ± 0.46）ng/mL，CCC不良組血清25（OH）D3、Ang-1水平低于CCC良好組，兩組血清25（OH）D3、Ang-1水平比較，差異有統(tǒng)計學意義（分別為11.463、9.527，均<0.05）。

2.3CCC形成不良影響因素的多因素Logistic回歸分析FPG升高是CCC形成不良的獨立危險因素（=1.267），25（OH）D3、Ang-1升高是CCC形成不良的保護因素（分別為0.856、0.907）。見表2。

表2　CCC形成不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.4不同CCC分級患者血清25（OH）D3、Ang-1水平比較CCC分級為0、1、2、3級者血清25（OH）D3分別為（18.61 ± 4.86）、（25.07 ± 5.25）、（31.22 ± 5.30）、（38.16 ± 4.12）ng/mL，不同CCC分級患者血清25（OH）D3水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（=86.237，<0.05）；CCC分級為0、1、2、3級者血清Ang-1水平分別為（2.76 ± 0.64）、（3.28 ± 0.58）、（3.52 ± 0.51）、（4.37 ± 0.69）ng/mL，不同CCC分級患者血清Ang-1水平經(jīng)方差分析，差異有統(tǒng)計學意義（=56.102，<0.05）。CCC1、2、3級患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于0級患者，CCC2、3級患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于1級患者，CCC3級患者血清25（OH）D3、Ang-1水平高于2級患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均<0.05）。

2.5血清25（OH）D3、Ang-1與CCC分級的相關性分析經(jīng)Spearman秩相關分析，血清25（OH）D3、Ang-1與CCC分級均呈正相關關系（分別為0.63、0.72，均<0.05）。

3 討論

CTO患者因原位血管堵塞無法提供足夠的血液循環(huán)，通過代償機制刺激機體釋放血管生成因子并上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子表達，促進CCC形成，作為血供替代來源，尤其對于暫時不能通過手術解決心臟缺血問題的患者，CCC形成良好能有效改善缺血癥狀［9］。目前臨床主要通過冠狀動脈造影檢查評估CCC形成是否良好，但該方法屬有創(chuàng)操作，有一定局限性。

CTO患者CCC形成主要依賴于新生血管生成，而血管新生與生物活性物質(zhì)如內(nèi)皮祖細胞、血管內(nèi)皮因子、黏附分子以及血管生長因子等密切相關［10-11］。維生素D是一種類固醇激素，不僅參與鈣磷代謝的生理過程，亦介導多種心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病過程。孫昊等［12］研究顯示，維生素D表達上調(diào)通過阻止巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化，抑制血管平滑肌細胞的增殖及轉(zhuǎn)移，抑制內(nèi)皮黏附分子表達所致的血管局部炎癥反應，進而發(fā)揮抗動脈粥樣硬化功能。KIM等［13］研究發(fā)現(xiàn)，維生素D受體及1-α-羥化酶將維生素D轉(zhuǎn)化為1，25（OH）2D儲存在內(nèi)皮細胞中，并在應激反應下上調(diào)內(nèi)皮細胞維生素D受體表達，與維生素D配體特異性結合，發(fā)揮調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子的作用。維生素D還可通過調(diào)節(jié)細胞凋亡與自噬相互作用阻止內(nèi)皮細胞死亡［14］。維生素D受體存在于循環(huán)內(nèi)皮祖細胞中，當維生素D缺乏時可減少循環(huán)內(nèi)皮祖細胞的數(shù)量，并抑制其增殖和形成新生血管的能力。SAHIN等［15］研究表明，25（OH）D3水平在穩(wěn)定性心絞痛患者中表達降低與CCC形成不良有關。上述結果提示，維生素D可能與CCC形成有關。本研究結果證實，CCC不良組血清25（OH）D3水平低于CCC良好組，可能與以下機制有關：①25（OH）D3水平降低削弱了內(nèi)皮祖細胞的增值和分化能力，抑制了其參與維持內(nèi)皮功能的作用，進而導致CCC形成不良；②CTO患者本身處于微炎癥狀態(tài)，炎癥因子下調(diào)血管內(nèi)皮細胞內(nèi)源性一氧化氮水平，抑制了內(nèi)皮細胞增殖分化，最終影響新生血管生成而致CCC形成不良，25（OH）D3本身能抑制炎癥反應所致的CCC形成不良，但其水平降低能加速CCC形成不良。本研究結果與DOGAN等［16］研究結果相符，即血清25（OH）D3與慢性冠狀動脈閉塞患者側(cè)支循環(huán)形成有關。多因素Logistic回歸分析結果顯示，25（OH）D3每升高10 ng/mL，CCC形成不良發(fā)生風險降低14.4%。提示臨床可通過監(jiān)測患者血清25（OH）D3水平，并適時適量補充，以降低CCC形成不良發(fā)生風險。

Ang是血管源性生長因子，主要由血管內(nèi)皮合成并分泌，Ang-1是Ang家族中最常研究的因子，Ang-1基因定位在8q22，由498個氨基酸構成，主要作用是特異性結合內(nèi)皮細胞膜上的Tie-2受體，進而維持血管結構的成熟及功能完整性［17］。Ang-1在血管生成過程中還可促進血管出芽及分支。DEMIR等［18］研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)形成不良的穩(wěn)定性冠心病及心力衰竭患者血清Ang-1水平高于側(cè)支循環(huán)良好患者，與李源繁［9］等研究結果相反。可見Ang-1與側(cè)支循環(huán)形成的關系還存在爭議。本研究結果顯示，CCC形成不良患者血清Ang-1水平低于CCC形成良好患者，Ang-1水平每升高1 ng/mL，CCC形成不良發(fā)生風險降低9.3%。研究結果與DEMIR等［18］結果不一致，可能是因為選擇的研究對象疾病發(fā)展時期不同，或與選擇的人種不一致有關，具體原因尚需進一步探討。本研究支持李源繁等［9］研究結果，Ang-1參與CTO患者CCC形成不良的機制可能是Ang-1水平升高與Tie-2受體結合，激活酪氨酸激酶受體和絲氨酸激酶信號通路，促進血管內(nèi)皮細胞增殖，誘導血管內(nèi)皮細胞出芽遷移。同時吸引血管平滑肌細胞及壁細胞包圍內(nèi)皮細胞，促進新生血管生成，Ang-1水平降低時，則會出現(xiàn)相反結果［19］。

本研究進一步分析發(fā)現(xiàn)，CCC分級增加的CTO患者，血清25（OH）D3、Ang-1水平逐漸升高，即其與CCC分級呈正相關性，提示通過檢測患者血清25（OH）D3、Ang-1水平可評估患者CCC形成狀態(tài)，其水平越高的患者，CCC形成越良好，患者替代性血供能力越強，患者預后越好，若患者該指標水平降低到一定程度，則需適時補充，提早干預CCC形成不良。

綜上所述，血清25（OH）D3、Ang-1水平降低與CTO患者CCC形成不良密切相關，較高水平的25（OH）D3、Ang-1預示CTO患者CCC形成良好。本研究為病例對照研究，且樣本量相對較小，所得結果的外推性有待通過多中心、前瞻性隊列研究論證。

［1］ NICKOLAY T， NICHOLS S， INGLE L， et al. Exercise Training as a Mediator for Enhancing Coronary Collateral Circulation： A Review of the Evidence［J］. Curr Cardiol Rev， 2020，16（3）：212-220.

［2］ 張濤，周心濤.血漿內(nèi)皮素-1水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關性研究［J］.中國循證心血管醫(yī)學雜志，2017，9（11）：1368-1371.

［3］ 秦星漢，丁同斌，劉士超，等.血清甲狀腺激素水平與冠狀動脈慢性完全閉塞病變患者側(cè)支循環(huán)形成的相關性研究［J］.中國全科醫(yī)學，2018，572（17）：2048-2053.

［4］ KOELBL C O， NEDELJKOVIC Z S， JACOBS A K. Coronary Chronic Total Occlusion （CTO）： A Review［J］. Rev Cardiovasc Med， 2018，19（1）：33-39.

［5］ 紀曉玲，張凱，陳育苗.25-羥維生素D3水平與冠心病慢性完全閉塞病變側(cè)支循環(huán)的相關性［J］.中國老年學雜志，2020，40（1）：12-14.

［6］ 傅陽俊，方麗萍，彭俊，等.血管生成素1與急性缺血性卒中患者側(cè)支循環(huán)的關系［J］.中國腦血管病雜志，2018，15（8）：408-413.

［7］ HAROLD J G， BASS T A， BASHORE T M， et al. ACCF/AHA/SCAI 2013 update of the clinical competence statement on coronary artery interventional procedures： a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American College of Physicians Task Force on Clinical Competence and Training （Writing Committee to Revise the 2007 Clinical Competence Statement on Cardiac Interventional Procedures）［J］. J Am Coll Cardiol， 2013，62（4）：357-396.

［8］ 劉碧清，袁貴麗，劉鴻濤，等.血清25羥基維生素D水平與冠心病病人冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關性分析［J］.中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2020，18（20）：3428-3430.

［9］ 李源繁，楊國杰，李棟博，等.穩(wěn)定性心絞痛患者血清miR-144、Ang1/2表達與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)形成的相關性研究［J］.中國循證心血管醫(yī)學雜志，2021，13（5）：600-603.

［10］ MCENTEGART M B， BADAR A A， AHMAD F A， et al. The collateral circulation of coronary chronic total occlusions［J］. EuroIntervention， 2016，11（14）：e1596-1603.

［11］ GOK M， KUNDI H， KIZILTUNC E， et al. Endocan Levels and Coronary Collateral Circulation in Stable Angina Pectoris： A Pilot Study［J］. Angiology， 2018，69（1）：43-48.

［12］ 孫昊，盧長林，郭宗生，等.血清25-羥基維生素D3水平與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)的關系研究［J］.中國循環(huán)雜志，2021，279（9）：863-867.

［13］ KIM K B， KIM H W， LEE J S， et al. Inflammatory Bowel Disease and Vitamin D［J］. Korean J Gastroenterol， 2020，76（6）：275-281.

［14］ UBERTI F， LATTUADA D， MORSANUTO V， et al. Vitamin D protects human endothelial cells from oxidative stress through the autophagic and survival pathways［J］. J Clin Endocrinol Metab， 2014，99（4）：1367-1374.

［15］ SAHIN I， OKUYAN E， GUNGOR B， et al. Lower vitamin D level is associated with poor coronary collateral circulation［J］. Scand Cardiovasc J， 2014，48（5）：278-283.

［16］ DOGAN Y， SARLI B， BAKTIR A O， et al. 25-Hydroxy-vitamin D level may predict presence of coronary collaterals in patients with chronic coronary total occlusion［J］. Postepy Kardiol Interwencyjnej， 2015，11（3）：191-196.

［17］ JOUSSEN A M， RICCI F， PARIS L P， et al. Angiopoietin/Tie2 signalling and its role in retinal and choroidal vascular diseases： a review of preclinical data［J］. Eye （Lond）， 2021，35（5）：1305-1316.

［18］ DEMIR V， EDE H， ERCAN M， et al. Relationship of serum calprotectin， angiopoietin-1， and angiopoietin-2 levels with coronary collateral circulation in patients with stable coronary artery disease［J］. Kardiol Pol， 2019，77（12）：1155-1162.

［19］ WILHELM K， HAPPEL K， EELEN G， et al. FOXO1 couples metabolic activity and growth state in the vascular endothelium［J］. Nature， 2016，529（7585）：216-220.

·作者·編者·讀者·

“做”與“作”的推薦用法

1 首字是zuo的動賓詞組，全用“做”做準備/做廣告/做生意/做貢獻/做事情/做手術/做檢查/做父母/做文章/做實驗/做朋友/做斗爭/做游戲/做動作/做試驗//做報告/做研究/做調(diào)查/做處理/做運動/做努力/做調(diào)整/做后盾/做表率/做模范/做分析/做實事/做決定/做活動/做解釋/做比較/做買賣/做設計/做衣服/做保證/做交易/做演員/做服務/做表演/做好事/做報道/做醫(yī)生/做顧問/做介紹/做項目/做保障/做抵押/做美容/做企業(yè)/做擔保/做示范/做事業(yè)/做臨時工/做市場。

2 首字是zuo的雙音節(jié)詞，按習慣用法做愛/做伴/做東/做工/做功/做鬼/做活兒/做媒/做夢/做親/做人/做事/做壽/做戲/做作；作案/作罷/作弊/作別/作成/作答/作對/作惡/作伐/作法/作廢/作風/作梗/作古/作怪/作家/作假/作價/作踐/作樂/作臉/作料/作亂/作美/作難/作孽/作弄/作嘔/作陪/作品/作色/作勢/作數(shù)/作死/作祟/作態(tài)/作痛/作為/作偽/作文/作物/作息/作興/作業(yè)/作揖/作俑/作用/作戰(zhàn)/作者/作準。

3 末字是zuo的雙音節(jié)詞或三音節(jié)詞，全用“作”比作/變作/當作/讀作/分作/改作/化作/換作/記作/叫作/看作/拼作/評作/認作/算作/聽作/寫作/選作/用作/裝作/稱作/釋作/視作/分析作/化裝作/解釋作/理解作。

4 成語或四字格等固定結構中，有“做”或“作”的，按習慣用法白日做夢/敢做敢當/假戲真做/小題大做/做賊心虛/好吃懶做/親上做親/一不做，二不休；逢場作戲/胡作非為/認賊作父/始作俑者/述而不作/天作之合/為非作歹/為虎作倀/為人作嫁/無惡不作/興風作浪/一鼓作氣/以身作則/裝聾作啞/裝模作樣/裝腔作勢/自作聰明/自作多情/自作自受。

5 在用“做”“作”兩可的情況下，要做到局部一致用作—用做/作客—做客/作詩—做詩/作秀—做秀。

摘編自《中國科技術語》2011，13（2）：60

（2022-03-24）

山東省自然科學基金資助項目（ZR2019PH107）。

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.018

R543.5

A

1002-266X（2022）28-0076-05