小腸細菌過度生長的診治進展

趙婧芳，游晶

小腸細菌過度生長的診治進展

趙婧芳1，2，游晶1

1 昆明醫科大學第一附屬醫院感染性疾病與肝病科，昆明 650031；2 云南省第三人民醫院感染性疾病科

小腸細菌過度生長（SIBO）是由小腸中細菌數量異常或種類變化而引起的疾病，與腸易激綜合征、炎癥性腸病等多種疾病相關。SIBO僅憑癥狀不能直接診斷，可采取CH4和H2呼氣試驗、近端小腸抽吸液培養等技術輔助診斷。抗生素是SIBO目前最有效的治療方法，中草藥療法也能有效改善患者癥狀，益生菌、飲食等輔助療法可作為預防SIBO復發重要補充，糞菌移植治療較有前景但需要多方驗證。

小腸細菌過度生長；小腸抽吸液培養；呼氣試驗；治療方式

小腸細菌過度生長（SIBO）是指小腸內細菌密度過高或組成異常引起的胃腸道癥狀綜合征，被認為是在腸道解剖結構改變、腸道蠕動減慢或胃腸功能異常的繼發性疾病［1］。SIBO與炎癥性腸病、腸易激綜合征、酒渣鼻、肝性腦病、肥胖、胃輕癱、帕金森病、纖維肌痛、慢性胰腺炎、終末期腎病、系統性硬化癥、自閉癥等多種疾病相關。SIBO的臨床癥狀不典型，主要表現為腹脹、噯氣、腹痛、腹瀉、便秘，以及糞便形狀、顏色、氣味等特征的改變；嚴重的SIBO還會造成碳水化合物、脂肪、蛋白質等營養物質吸收不良，從而導致體質量減輕及維生素失衡；在極少數情況下還會引起腸道炎癥，導致腸道轉運時間縮短、便血等。由于SIBO的臨床癥狀沒有特異性，臨床診斷的標準不統一，其治療一直未得到足夠重視。現將其診斷及治療進展綜述如下。

1 SIBO的發病原因及機制

人類胃腸道中棲息著大量的微生物種群，包括細菌、真菌和其他病原體，其數量從口腔到大腸逐漸增多。小腸的十二指腸、空腸上段存在極少數的腸道菌群，通常是革蘭陽性需氧菌或兼性厭氧菌，菌落數1×103～1×104CFU/mL；大腸主要為革蘭陰性厭氧菌和少量需氧菌，細菌菌落數量增加至1×108CFU/mL左右［2］。SIBO發生的機制：大腸菌群逆位定值到小腸，引起碳水化合物的發酵產生氣體聚集，競爭人體維生素和微量營養素的吸收，引起胃腸道癥狀。SIBO發生原因主要包括以下5個方面：①腸動力障礙：當胃腸動力異常或使用藥物減慢腸動力時，腸道的移行性復合運動（MMC）減弱，細菌黏附到腸黏膜中會引發SIBO；②小腸解剖結構改變：腸梗阻、小腸憩室、手術病史如回盲瓣切除、胃旁路和Roux-en-y吻合術等小腸的解剖結構異常可導致細菌淤滯和繁殖；③保護性抗菌機制受損：胃部病變、長期使用質子泵抑制劑或胃旁路手術，造成胃酸產生減少，殺滅細菌的能力減弱，導致SIBO；④免疫缺陷：腸道黏膜上皮細胞產生的黏液、分泌型IgA和潘氏細胞產生的抗菌肽和溶菌酶能抑制致病菌的入侵［3］，小腸免疫功能受損容易發生SIBO；⑤藥物應用：使用抗生素、類固醇等藥物，或者經常攝入高糖食物、飲酒等。

2 SIBO的診斷

2.1近端小腸抽吸液培養近端小腸抽吸液培養是診斷SIBO的最直接方法，被認為是診斷的金標準。2017年《北美共識：胃腸疾病基于氫氣和甲烷的呼氣測試》［4］中推薦十二指腸或空腸抽吸物培養細菌菌落計數閾值（≥1×103CFU/mL）為SIBO的診斷標準。然而，此方法存在較多缺點。通過內窺鏡抽吸小腸液，操作復雜、設施要求高、耗時、昂貴；因標準內窺鏡的長度有限，通常在十二指腸遠端抽吸，無法檢測到更遠端腸道中的細菌狀況，可能出現假陰性結果；內窺鏡檢查或實驗室處理不當時，由口咽菌群污染引起的假陽性較為常見；十二指腸液酸性較強、細菌計數低，在內窺鏡檢查中使用空氣導致厭氧菌培養困難，目前在樣品處理和微生物技術方面沒有達成共識；與新的基因組方法相比，小腸液培養僅顯示估計為20%的微生物群［5］，嚴重低估了小腸菌群的豐度。因此，部分學者認為這項技術不足以評估SIBO。

2.2呼氣試驗呼氣試驗是基于細菌代謝產生的氣體所進行的間接測試，其基本原理是：人體攝入負荷量的碳水化合物后被過度生長的細菌迅速發酵，產生短鏈脂肪酸、氫氣（H2）和二氧化碳（CO2）等氣體。這些氣體約80%隨腸胃排出，約20%通過小腸壁或大腸壁被吸收到血液中，經血液輸送到肺部，再經氣體交換被釋放并由肺呼出，通過測量這些氣體的呼出量可用來診斷SIBO。呼氣試驗具有易操作、價格低、無創性等優勢，目前已成為常用的SIBO檢測方法。

2.2.1甲烷（CH4）和氫（H2）呼氣試驗H2和CH4呼氣試驗是目前應用最廣泛的SIBO診斷方法。人體細胞本身不能產生H2和CH4，人體內的H2和CH4完全是通過腸道菌群對內源性和外源性碳水化合物進行厭氧發酵產生的。腸道內主要由革蘭陰性厭氧菌分解發酵碳水化合物產生H2，CH4菌消耗H2產生CH4。需要注意的是，只有20%～30%人腸道菌群中含有產CH4菌。CH4菌是一種非常古老的單細胞微生物，屬于古菌域，主要成員史氏CH4短桿菌依靠消耗H2和CO2產生CH4作為其能量來源［1］。因需要H2為能源，CH4升高往往伴有產氫細菌的過度生長；所以單做H2呼氣實驗時，如結果為陰性也不能排除SIBO。2021年歐洲《關于成人和兒童患者氫氣和甲烷呼氣試驗的適應證、性能和臨床影響的指南》［6］建議，在呼氣試驗期間同時測量H2、CH4和CO2以提高診斷的準確性。在建立真正的SIBO診斷金標準之前，H2呼氣測試可用于SIBO的診斷評估。H2和CH4呼氣試驗常用的底物為葡萄糖、乳糖、果糖、乳果糖、山梨醇等碳水化合物。其中，以葡萄糖氫呼氣試驗（GHBT）和乳果糖呼氣試驗（LHBT）應用最為廣泛。葡萄糖是一種單糖，正常生理條件下在近端小腸中完全吸收。當存在SIBO時，過度生長的細菌將葡萄糖被小腸吸收前發酵并導致呼氣中H2和CH4排泄增加。攝入葡萄糖后測氫濃度中出現早高峰值表示存在SIBO。有薈萃分析［7］對GHBT和空腸抽吸物培養進行了比較，顯示GHBT的敏感性和特異性分別為54.5%和83.2%。由于葡萄糖容易被人類小腸吸收，通常不會到達遠端小腸或結腸，因此GHBT陰性不能排除遠端小腸的SIBO。乳果糖是一種由半乳糖和果糖合成的二糖，不能被人體腸道吸收，乳果糖攝入后會完整地通過小腸進入結腸，被結腸細菌發酵產生H2和CH4。存在SIBO的情況下，LHBT試驗可能會出現兩個氫濃度高峰。第1個是由于乳果糖被小腸中過渡生長的細菌發酵所致，第2個是乳果糖到達結腸后發酵所致。研究顯示，與空腸抽吸物培養相比，LHBT的敏感性和特異性分別為42%和70.6%［7］。理論上LHBT應該能夠檢測到整個小腸的細菌生長情況，但其結果很大程度上受腸道轉運時間的影響。當口盲時間縮短時，乳果糖快速進入結腸，并使產氣高峰提前，導致假陽性結果。

2.2.2CO2呼氣試驗CO2呼氣試驗依賴于對同位素標記CO2的測量，分為14C-甘氨膽酸鹽和13C/14C-D-木糖呼氣試驗兩種。①14C-甘氨膽酸鹽呼氣試驗：正常情況下甘氨膽酸在回腸吸收，未吸收的14C-甘氨膽酸鹽由腸道中的細菌代謝生成14CO2吸收入血后經血液循環由肺呼出。當存在SIBO時，14C-甘氨膽酸鹽在小腸內被細菌迅速分解，由肺呼出的14CO2早期明顯增多。但此法無法區分小腸和結腸細菌對甘氨膽酸的去偶聯能力，而且存在小腸快速轉運的可能，導致試驗準確性及特異性較低。②13C/14C-D-木糖呼氣試驗：D-木糖是一種易溶的親水性五碳糖，主要在小腸的近端部分吸收。當存在SIBO時，標記有14C或13C 的D-木糖被小腸內過度生長的細菌分解為14CO2或13CO2呼出，可以通過呼氣測試進行檢測。它的優點是可以在較長的小腸段上被吸收，不進入結腸，可避免結腸細菌的干擾。但D-木糖只能被需氧的革蘭陰性菌分解，不能覆蓋所有菌群，易造成假陰性結果，影響試驗的敏感性，使其應用受到限制。目前，CO2呼氣試驗已極少在臨床使用，主要原因是不同機體在各種疾病狀態下產生的內源性CO2有很大差異，難以準確測量同位素標記的CO2；此外，這種檢測方式還有底物成本高、14C和13C具有放射性等缺點。

2.2.3硫化氫（H2S）呼氣試驗腸道內的厭氧菌硫酸鹽還原菌能利用H2將硫酸鹽還原成H2S，從氧化還原反應中獲得生存的能量，這意味著可以通過測量H2S來診斷SIBO。最近的一項研究［8］通過H2S呼氣試驗與LHBT對比，發現3 h內患者呼氣中平均H2濃度與平均CH4濃度均呈正相關，與H2S平均濃度則呈負相關。而郭懷珠等［9］對LHBT和H2S呼氣試驗進行了對比研究，發現攝入乳果糖90 min時呼氣中H2S升高值和H2升高值正相關，LHBT與H2S呼氣試驗具有較高的一致性。目前H2S呼氣試驗由于研究結果仍具有爭議，還需要進一步驗證并確定其效用，尚未開始臨床推廣。

2.3氣敏膠囊技術有學者研發了一種維生素膠囊大小的氣敏電子膠囊［10］，服用后沿胃腸道移動，可以檢測小腸和大腸中的氣體濃度，實時測量和傳輸氣體成分，能做到每5 min將O2、H2、CO2讀數傳輸到接收器。另有學者對氣敏膠囊和呼氣測試進行了對照評估，顯示氣敏膠囊測量H2波動在幅度上與呼氣測試測量一致［11］。與呼吸測試相比，氣敏膠囊技術在測量腸腔內H2濃度方面有更高的靈敏度和信噪比，提供了腸道氣體產生部位的信息，并且較為安全可靠，有望提高SIBO的診斷精度。可吞咽產品目前多用于內窺鏡成像，在化學傳感方面仍處于起步階段，在臨床常規使用之前需進一步研究驗證。

2.4高通量測序技術高通量測序技術也被稱為下一代測序，通常是把標本通過核酸提取進行處理，然后進行互補DNA 合成，再使用對給定范圍的生物體特異的引物進行擴增，最后使用基于熒光測量的雜交陣列或熔解曲線分析，對基因組DNA或PCR產物進行鑒定，識別細菌的不同種屬和相對豐度［12］。該方法可以提供細菌的菌落組成和多樣性，但無法分析菌落的具體成員或整個菌落的生物學功能。而基于高通量測序技術的基因組學，可進一步將樣本中的所有DNA片段進行測序以鑒別細菌具體的菌株及豐度，具有高準確性、高靈敏度等優點，已成為研究和診斷SIBO的新方法。將細菌培養法與高通量測序技術研究相結合可以獲得更準確和令人信服的結果。有學者對18例GHBT陽性的SIBO患者進行了近端小腸抽吸液高通量測序，結果發現在GHBT中的陽性結果與空腸細菌的活力顯著相關［13］。一項對發育遲緩的兒童進行了關于SIBO的研究［14］，發現88%的發育遲緩兒童經過十二指腸液培養的方法證實存在SIBO，通過對樣本測序分析，SIBO的細菌主要是通常存在于口咽腔中的細菌種群。目前高通量測序技術方法相對費時、昂貴，不適合常規臨床應用。

2.5其他診斷技術近年來有學者研究發現，色氨酸代謝的血清素（5-HT）途徑可能在SIBO的發病機制中發揮作用［15］。色氨酸的主要代謝物5-HT和尿5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）在SIBO 患者中明顯升高；其中5-HIAA和LHBT之間呈正相關，可以視為SIBO的非侵入性標志物，為診斷SIBO提供新思路。而最新報道的收集腸道排氣成分的氣相色譜-熱導檢測［16］、借助人工智能技術使用聚類分析［17］也被用來診斷SIBO，但這些研究還處于開發階段，有效性待進一步研究證實。

3 SIBO的治療

3.1抗生素療法正常情況下，抗生素治療應根據藥敏結果有針對性地用藥，但由于小腸抽吸液取樣、培養困難，在臨床實踐中難以實現。而且由于SIBO治療抗生素的選擇、劑量、療程等目前尚無明確的共識，臨床醫師常以覆蓋需氧和厭氧腸桿菌科細菌的經驗性用藥為主，如新霉素、甲硝唑、阿莫西林-克拉維酸、利福昔明、喹諾酮類、磺胺類藥物等。甲硝唑、環丙沙星、新霉素屬于非選擇性抗生素，已被證明可有效改善SIBO患者的腸道癥狀［18-19］，但可能造成整個腸道微生物群減少，使患者產生抗生素耐藥，導致艱難梭菌及真菌等機會性細菌感染等風險。利福昔明是目前最常用于治療SIBO的藥物，是利福霉素衍生物，可以抑制細菌RNA合成，是一種不可吸收的選擇性抗生素，對革蘭陽性菌和陰性菌均有效，與其他抗生素相比具有更好的療效和更少的不良反應。在最近一項研究顯示，利福昔明對SIBO的根除率為64%，無明顯不良反應［20］。SIBO的根除率與利福昔明的治療劑量有關，利福昔明日劑量越高，SIBO根除率越高［21］。抗生素成功治療后SIBO的復發很常見，SIBO患者首次治療后9個月內的復發率約為44%［22］，老年人、闌尾切除術后和長期使用質子泵抑制劑的患者復發率更高。有學者建議復發性SIBO可以聯合抗生素的雞尾酒療法或交替抗生素治療［23］，但目前治療效果缺乏對比研究。

3.2益生菌療法益生菌混合物目前已廣泛應用于消化道疾病中，不僅可以增強腸道的屏障功能、抑制多種病原體、改變腸道的炎癥反應、降低機體超敏反應，還能產生支鏈脂肪酸，影響維生素的吸收。有分析［24］表明，添加益生菌治療可以有效地降低SIBO患者呼氣H2濃度，減輕患者腹痛癥狀，但對預防SIBO無效。研究發現，與單獨使用利福昔明相比，同時使用利福昔明和益生菌（干酪乳桿菌）治療SIBO患者時，患者的癥狀得到了更好的改善，這提示益生菌與抗生素聯合使用可以增強抗生素的有效性［25］。另有研究表明，SIBO患者過度使用益生菌會導致腸道細菌大量聚集，造成D-乳酸酸中毒從而誘發腹脹和精神錯亂、判斷力受損、短期記憶力差和注意力不集中等癥狀，停用后癥狀得到緩解［26］。益生菌療法還需要進行更多的探索研究。

3.3糞菌移植（FMT）療法FMT是通過將健康受試者糞便中功能正常的菌群移植到患者體內，來恢復患者的腸道微生物群屏障的治療方法。目前，FMT療法取得了突破。我國許風華團隊［27］開發了一種名為“腸道菌群膠囊”的封裝FMT，對55例LHBT陽性的SIBO患者進行了FMT和安慰劑的對照研究，結果表明FMT治療的患者胃腸道癥狀明顯改善，糞便微生物群比例的變化普遍接近供體且擬桿菌屬顯著增加，同時未觀察到明顯的不良反應。FMT療法可以有效改變腸道微生物群的組成并恢復有益細菌的定植，具有恢復腸道微生物群穩態的巨大潛力；但由于試驗樣本量較小，未證實其他有益菌的變化，需多中心、大樣本研究證實。

3.4中草藥療法一項研究發現，草藥補充劑可以與利福昔明一樣有效［28］。該研究把LHBT檢測陽性的SIBO患者分為兩組，一組每天3次200 mg利福昔明片劑；另一組每天2次2粒商業草藥制劑，連續治療4 周后復查LHBT。結果顯示，服用草藥補充劑中46%的受試者LHBT隨訪陰性，利福昔明組轉陰率為34%，二者比較無統計學差異。同一項研究指出，對于利福昔明無反應者，中草藥療法與三聯抗生素療法具有相似的療效。我國賀湘等［29］評估了藿香正氣丸、馬來酸曲美布汀聯合乳酸菌膠囊治療腸易激綜合征（IBS）合并SIBO的療效發現，與使用馬來酸曲美布汀加乳酸菌膠囊治療相比，加用藿香正氣丸能夠顯著改善IBS合并SIBO患者的臨床癥狀，促進SIBO轉陰。

3.5飲食療法在SIBO患者中，腸道細菌發酵碳水化合物導致腸道氣體產生過多，引起胃腸脹氣、腹痛、便秘等，飲食控制有助于緩解上述癥狀。研究報道，為期14 d的自制元素飲食可以使腸道產CH4菌過度生長患者的LHBT轉陰，顯著降低CH4水平，緩解患者癥狀［30］。還有研究［31］表明，富含纖維的素食可以增加短鏈脂肪酸的產生，同時抑制擬桿菌屬、雙歧桿菌、大腸桿菌和腸桿菌科的生長。飲食調節是一種協同治療手段，雖然可以改變菌群的組成結構，改善部分臨床癥狀，但并不能去除SIBO的潛在風險因素，也不能長期單獨使用。

3.6其他療法小腸運動異常與SIBO的發病機制相關，小腸運動障礙患者發生SIBO的風險增加。通過藥物改變腸道運動的異常狀態，已成為治療SIBO的新手段。有研究發現，促動力藥西沙比利在治療肝硬化患者的SIBO中療效與抗生素相似［32］。越來越多的證據表明，史氏CH4短桿菌產生的CH4與腸道轉運延遲關系密切，是SIBO患者便秘、疼痛和腹脹的主要原因。最近的研究發現，洛伐他汀緩釋劑可以通過抑制古菌產CH4途徑中的酶來減少CH4的產生，改善便秘癥狀，可以用來治療CH4陽性的SIBO患者［33］。

綜上所述，SIBO 引起非特異性胃腸道癥狀，并與多種疾病相關，僅憑癥狀不能直接診斷SIBO；目前可采取CH4和H2呼氣試驗、近端小腸抽吸液培養這兩種檢測技術輔助診斷，新的可靠的診斷方法有待被開發。在SIBO治療方面，抗生素是目前最有效的治療方法，中草藥療法也能有效改善患者癥狀，益生菌、飲食等輔助療法可作為預防SIBO復發重要補充，糞菌移植治療較有前景但需要多方驗證。隨著分子生物學技術的進步以及對腸道微生物組群的了解，SIBO的診斷標準和更有效的治療方案將會被不斷完善。

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（2022-05-01）

游晶（E-mail： jingyoukm@126.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.023

R574.5

A

1002-266X（2022）28-0096-05