子宮內膜癌惡性生物學特性相關基因的研究進展

王頡，張靜，蒙秋，常惠婷，黃守國

子宮內膜癌惡性生物學特性相關基因的研究進展

王頡，張靜，蒙秋，常惠婷，黃守國

中南大學湘雅醫學院附屬海口醫院婦產科，海口 570208

子宮內膜癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，其相關易感基因與子宮內膜癌的惡性生物學特征關系密切。星形細胞上調基因-1、CA125、性別決定區Y框蛋白2基因、乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑基因、雌激素受體基因、孕激素受體基因在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生以及子宮內膜癌中均呈現不同的表達水平，可作為子宮內膜癌診斷及預后評估的重要因素。

子宮內膜腫瘤；星形細胞上調基因-1；糖類抗原125；性別決定區Y框蛋白2基因；乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑基因；雌激素受體基因；孕激素受體基因

子宮內膜癌是女性生殖系統常見的惡性腫瘤，其中Ⅰ型子宮內膜癌占70%以上，其發生與非對抗性雌激素刺激有關。子宮內膜增生與子宮內膜癌相關，有1%～3%的子宮內膜增生患者可發展為癌癥；不典型增生比單純增生或復雜增生患者發生癌癥的風險更高，30%～40%的不典型增生患者伴有腺癌。因此，對子宮內膜增生患者進行癌癥風險篩查，及時確定是否并發腺癌有重要意義。越來越多的證據表明，組織中特異性上調或下調基因可被視為腫瘤早期診斷標志物、治療靶點和預后評估指標。本文就子宮內膜癌惡性生物學特性相關基因的研究進展綜述如下。

1 星形細胞上調基因-1（AEG-1）

AEG-1又稱異黏蛋白（MTDH）基因，最初于2002年在感染艾滋病毒的原發性人類星形膠質細胞中發現。該基因定位于染色體8q22區域，由12個外顯子和11個內含子組成，編碼一種由582個氨基酸組成、分子量為 64 kD的蛋白質［1］。AEG-1基因在正常組織中呈低表達或缺如，在不同類型惡性細胞的細胞核或細胞質中高表達，在組織增殖、血管生成侵襲、腫瘤轉移過程中發揮重要作用。AEG-1基因發生作用的主要途徑有：①直接與NF-κB的p65亞基相互作用，促進腫瘤侵襲過程中NF-κB下游基因的轉錄；②通過上調上皮-間質轉化（EMT）和轉移eIF4E介導MMP-9和Twist的表達；③影響PI3K/AKT通路；④增強HIF1-α和MMP-1基因的表達，促進腫瘤組織血管生成，從而為腫瘤組織的生長提供充足養供［2］。MTDH作為細胞功能的主要調節因子，與多種化療藥物的耐藥性有關，MTDH基因下調可使乳腺癌、結腸癌、前列腺癌和胰腺癌等對多種化療藥物敏感。抗炎藥物pritimerin能夠有效降低MTDH和FA通路蛋白的表達，恢復患者對鉑類化療藥物的敏感性，從而發揮抗腫瘤活性。MTDH特異性lna修飾的ASOs在體內能有效抑制MTDH表達，顯著抑制肺癌和結直腸癌的進展和轉移，提示應用MTDH特異性ASOs對肺癌、結直腸癌、乳腺癌等有良好前景［3-6］。免疫組化法檢測證實，AEG-1在子宮內膜癌的發生發展過程中發揮著重要作用。AEG-1在子宮內膜癌中的表達水平顯著高于正常子宮內膜組織和子宮內膜不典型增生組織，主要的表達場所是細胞質和細胞核。早期子宮內膜癌細胞AEG-1主要在細胞質中表達，晚期浸潤性子宮內膜癌細胞AEG-1主要在細胞核中表達，提示不同生物學特性的子宮內膜癌與AEG-1在細胞內不同定位有較大關聯。AEG-1的表達水平與子宮內膜癌臨床分期、分化程度、肌層浸潤深度、淋巴結轉移呈正相關，其中AEG-1高表達組子宮內膜癌患者的總生存時間和無瘤生存時間短于低表達組。多因素Cox比例風險回歸分析發現，AEG-1高表達是評估子宮內膜癌預后的獨立因素［7-8］。此外，用特定的shRNA去除AEG-1也可以增加腫瘤細胞對靶向治療藥物的敏感性；HDAC抑制劑LBH589、TRAIL和兩種藥物聯合治療方案表明，靶向或消耗AEG-1是逆轉子宮內膜癌患者治療耐藥性的潛在新途徑［9］。因此，AEG-1對化療和放療耐藥敏感性的影響為抗癌治療提供了一個新的方向，干擾AEG-1在腫瘤細胞的表達可能成為抗癌治療的有效靶點。

2 CA125基因

CA125亦稱MUC16，最先是在上皮性卵巢癌中發現的能與小鼠單克隆抗體OC125特異性結合的抗原，定位于染色體19p13.2區域，cDNA全長5 797 bp，外形為環形，編碼一種高分子糖蛋白，屬于IgG1，由半乳糖、Ｎ-乙酰氨基葡萄糖和Ｎ-乙酰氨基半乳糖鏈組成［10］。CA125基因主要定位于胚胎發育時期的體腔上皮細胞，表達產物主要定位于支氣管黏膜上皮、胸腹膜、輸卵管上皮等。在生理狀態下，CA125在血屏障的隔離下不進入血液，僅有少量能通過腹膜進入血循環，因此血清中CA125濃度較低，一般都低于35 U/mL。在女性月經期間或者子宮內膜異位癥患者，血清中CA125濃度可稍高；而在腫瘤患者中，腫瘤細胞大量增殖可大規模破壞血屏障，促使CA125進入血循環。因此，腫瘤患者血清中CA125常呈高表達。CA125是卵巢癌篩查中應用最廣泛和最受關注的生物標志物。由于其存在高假陽性率和假陰性率，CA125并不是一個有效的診斷卵巢癌指標，但卻是一個評價化療療效和預后有價值的指標，術后或化療后CA125水平過高與預后不良相關［11］。CA125在宮頸癌、子宮內膜異位癥、肺癌、乳腺癌、移行細胞癌以及盆腔感染性等疾病中表達水平均有不同程度升高，與子宮內膜癌也有明確關系。免疫組化檢測證實在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生以及子宮內膜癌中CA125的表達水平逐漸升高［12］。子宮內膜癌病理分期越高、組織分化越差、肌層浸潤深度≥1/2以及有淋巴結轉移患者血清CA125水平越高。CA125與VEGF呈同步表達變化相關性，提示其與腫瘤組織的血管生成也有一定關聯。臨床上CA125升高并非是子宮內膜癌的一個獨立危險因素，一般不單獨用于子宮內膜癌診斷檢測，常與其他腫瘤標志物聯合檢測用于子宮內膜癌的輔助診斷、療效評估以及預后監測［13-14］。CA-125可以識別復發風險較高的低級別子宮內膜癌，包括存在遠處轉移患者。對于血清CA-125升高的子宮內膜癌患者，無論術前分級如何，都應考慮手術分期，包括淋巴結評估。術前CT掃描對子宮內膜癌患者的淋巴結評估不夠敏感，無法發現隱匿性淋巴結轉移［15］。

3 性別決定區Y框蛋白2（SOX2）基因

SOX2基因定位于染色體3q26.3-27區域，全長約2 518 bp，結構為單一的外顯子；由一個含轉錄激活功能區的C-末端、HMG-box DNA結合結構域和一個功能未明的N-末端組成［16］，編碼一種含有317個氨基酸的蛋白質。SOX2是一種調控細胞發育的轉錄因子，影響細胞信號轉導通路，同時在轉錄、翻譯以及翻譯后過程中發揮重要作用。SOX2具備干細胞特性，可維持胚胎時期的干細胞多能分化性和自我更新能力；此外，SOX2也參與性別決定、晶狀體發育、中樞神經系統分化發育和血細胞形成等過程。SOX2是參與多種腫瘤發生、增殖和轉移過程中的原癌基因，在宮頸癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、結直腸癌、前列腺癌和神經膠質瘤中呈高表達。SOX2與癌癥侵襲性增加、對化療藥物耐藥和患者生存率降低有關，表明SOX2也是一個癌癥治療的靶點［17］。SOX2在子宮內膜癌的發生、增殖和轉移過程中同樣發揮著重要的作用。研究發現敲低患子宮內膜癌小鼠中的SOX2水平，可顯著抑制腫瘤的生長；SOX2在正常子宮內膜細胞中沉默，在子宮內膜癌細胞中呈高表達；子宮內膜癌手術分級高、分化差、發生淋巴結轉移者，SOX2的表達水平更高。SOX2表達較高的子宮內膜癌細胞比SOX2表達較低的子宮內膜癌細胞具有更高的集落形成能力，而SOX2基因的敲除則可減弱其集落形成能力。因此，SOX2過表達的患者無進展生存期和總生存期較短，預后較差，SOX2可以作為預測子宮內膜癌的進展一個獨立預后因子［18-19］。

4 乳腺絲氨酸蛋白酶抑制劑（Maspin）基因

Maspin基因定位于染色體18g21.3區域，全長2 584 bp，包含一個有75個無轉錄功能核苷酸5'端和一個有1 381個核苷酸的3'端；編碼一種含375個氨基酸殘基、分子量約為42 kD的蛋白質［20］。Maspin在線粒體中與心磷脂結合可觸發細胞凋亡，可通過阻斷ITGB1/FAK通路從而抑制EMT，并調節VEGF和bFGF，改變ECM，最終減少血管生成，從而發揮抑制腫瘤侵襲和轉移的作用。Maspin在不同腫瘤中的表達水平不同。Maspin在胃癌、黑色素瘤、乳腺癌和前列腺癌中表達下調，而在胰腺癌、膽囊癌、結直腸癌和甲狀腺癌中表達上調，并與這些惡性腫瘤的臨床病理學特征關系密切［21］。Maspin也參與了子宮內膜癌的惡性生物學過程，在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生以及子宮內膜癌中Maspin表達水平逐漸降低。Maspin表達隨著子宮內膜癌的惡性生物學行為水平增加而降低［22-23］，子宮內膜癌手術-病理分期高、分化差、超過1/2肌層浸潤以及有淋巴結轉移者Maspin蛋白呈低表達，反之呈高表達。Maspin蛋白在正常子宮內膜、子宮內膜不典型增生中主要定位于胞核，而在大多數子宮內膜癌中主要定位于胞質。在少部分低級別子宮內膜癌中，Maspin表現為核表達，并隨著組織學分級升高逐漸降低。提示Maspin蛋白定位于胞質可能預示細胞惡變，而定位于胞核則更可能預示著良性病變［24-26］。目前，Maspin在子宮內膜癌的促癌機制、信號通路以及在診療過程中的作用仍在繼續研究。

5 雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）基因

正常子宮內膜的生長和剝落依賴周期性雌孕激素的調節，其機制是雌孕激素與相應受體結合后，活化子宮內膜上的基因，啟動轉錄以及合成新的蛋白質，從而保障子宮內膜的生理功能。研究表明，ER和PR在子宮內膜癌發生發展的生物學過程中起著關鍵性的作用。ER、PR在正常子宮內膜中陽性表達率為90%～100%，而在子宮內膜癌中陽性表達率為50%左右，且顯著低于癌旁組織。ER和PR表達水平還與子宮內膜癌患者的年齡、組織類型、病理分期、淋巴結轉移有重要聯系。隨著患者年齡增長，ER、PR表達水平逐漸降低；ER、PR在子宮內膜樣腺癌中的表達水平較非腺癌高；病理學分級高、分化差、有淋巴結轉移者ER、PR表達水平低。ER、PR低表達和缺失是子宮內膜癌高度惡變的標志，與此相對應，此類患者內分泌治療效果及遠期預后也較差。多變量分析還發現ER和PR表達降低與腫瘤相關病死率升高相關。因此ER、PR表達對子宮內膜癌的內分泌治療以及預后評估有一定指導作用，可作為一個獨立的預后評估因素［27-28］。

綜述所述，子宮內膜癌是一種源于宮腔的病變，是細胞因子刺激形成細胞分化和組織重塑所致，好發年齡為40歲以上。大多數子宮內膜癌患者為早期低風險疾病、預后良好，但也有一小部分患者預后較差。由于人均壽命增長、肥胖流行、環境變化等因素，子宮內膜癌的發病率、病死率有逐年升高趨勢，將子宮內膜癌與子宮內膜增生、子宮內膜息肉、黏膜下肌瘤等常見子宮內膜良性疾病進行區分，及早確定子宮內膜癌的診斷有重要意義。婦科彩超測量子宮內膜厚度是一種無創鑒別子宮內膜病變的診斷方法，但有較高的漏診率或假陽性率。子宮內膜組織學是子宮內膜癌診斷的金標準，但診斷性刮宮和宮腔鏡活檢為有創性檢查，風險及費用較高，且絕經期后患者宮頸萎縮粘連難以擴開，臨床應用并不普遍。子宮內膜癌生物標志物檢測對高危女性篩查、原發性和復發性疾病檢測，以及術前患者高危和低風險類別劃分、實現個性化治療均有重要作用，也是目前研究的熱點。

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（2022-06-24）

海南省自然科學基金項目（820QN424）；海口市醫學重點學科和特色專科建設項目（海衛健［2020］439號）。

黃守國（E-mail： shouguohuang@126.com）

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.026

R737.33

A

1002-266X（2022）28-0109-04