血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平對阿司匹林致冠心病并發消化性潰瘍出血的診斷價值

鄧園園，周先寶，盧水煥，余云飛，周俊，賀學強

血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平對阿司匹林致冠心病并發消化性潰瘍出血的診斷價值

鄧園園1，周先寶1，盧水煥1，余云飛2，周俊1，賀學強1

1 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院消化內科，廣西桂林 541000；2 中國人民解放軍聯勤保障部隊第九二四醫院心臟內科

探討血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ）、胃泌素17（G-17）、同型半胱氨酸（Hcy）水平對長期服用阿司匹林（連續服用>3個月）冠心病患者并發消化性潰瘍出血（PUB）的診斷價值。選取102例需長期服用阿司匹林的冠心病患者，根據是否發生PUB分為PUB組36例和無PUB組66例。收集患者臨床資料，采用熒光免疫層析法檢測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17，循環酶法檢測血清Hcy。多因素Logistic回歸分析長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的影響因素，受試者工作特征（ROC）曲線分析血清PGⅠ、PGⅡ，G-17、Hcy水平對長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的診斷價值。PUB組年齡大于無PUB組，BMI、高血壓比例、消化道疾病史比例和血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平高于無PUB組，服用阿司匹林時間長于無PUB組（均<0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡增加（=1.365，95%：1.011～1.843）、消化道疾病史（=1.095，95%：1.015～1.182）及血清PGⅠ（=1.076，95%：1.016～1.140）、PGⅡ（=1.097，95%：1.027～1.171）、G-17（=1.072，95%：1.025～1.120）、Hcy水平升高（=1.215，95%：1.050～1.406）為長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素（均<0.05）。血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平單獨與聯合診斷長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的曲線下面積分別為0.686、0.689、0.682、0.738、0.885，聯合診斷的曲線下面積大于單獨診斷（均<0.05）。血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高是長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素，四者聯合診斷PUB的價值較高。

消化性潰瘍出血；冠心??；阿司匹林；胃蛋白酶原Ⅰ；胃蛋白酶原Ⅱ；胃泌素17；同型半胱氨酸

阿司匹林作為一種抗血小板聚集藥物被廣泛用于冠心病的防治，但阿司匹林不僅能抑制血小板活化和血栓形成，還能損傷消化道黏膜，導致消化性潰瘍甚至消化性潰瘍出血（PUB），這是冠心病患者死亡的重要原因［1-2］。胃酸分泌過多引起的消化性潰瘍是出血的關鍵危險因素，血清胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）、PGⅡ水平升高與胃酸分泌量增加和消化性潰瘍發生有關；胃酸分泌水平與腸源性肽激素胃泌素17（G-17）的血清水平密切相關［3-5］。目前胃功能三項（PGⅠ、PGⅡ、G-17）已被用于早期胃癌基本篩查［6］，然而關于其在PUB患者中的水平尚缺乏研究。同型半胱氨酸（Hcy）為蛋氨酸代謝過程中的中間產物，能誘導氧化應激和促進炎癥進展［7］。近年研究報道，Hcy與多種疾病導致的出血有關，包括腦梗死后出血轉化、高血壓性腦出血、腦動靜脈畸形出血等［8-10］。但Hcy與PUB的關系鮮見報道。本研究通過檢測長期服用阿司匹林（連續服用>3個月）冠心病患者血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平，探討其對該類患者并發PUB的診斷價值。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2020年1月—2022年2月本院收治的冠心病患者102例，均需長期服用阿司匹林，根據胃鏡檢查分為PUB組36例、無PUB組66例。納入標準：既往心臟冠脈造影確診為冠心?。?1-12］，且需長期服用小劑量阿司匹林（75～100 mg/d）；年齡18～80歲；患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：服用阿司匹林前胃鏡檢查發現已有潰瘍、黏膜萎縮、化生等胃腸黏膜病變；食管和（或）胃底靜脈曲張；胃造瘺管等機械誘導的消化道損傷；惡性腫瘤；近3個月內外科手術；幽門螺桿菌感染；糖尿病；免疫、造血、神經系統損害；合并嚴重肝腎功能損害；臨床資料不全；聯用其他抗血小板聚集藥物或活血化瘀中成藥；近3個月內使用胃黏膜保護藥物或抑酸藥物；院內死亡。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2資料收集收集患者基線資料，包括性別、年齡、BMI、冠心病類型、是否吸煙、是否飲酒、是否合并高血壓、消化道疾病史、服用阿司匹林時間等。

1.3血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy檢測收集患者入院后急查或次日清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），分離血清，采用熒光免疫層析法檢測PGⅠ、PGⅡ、G-17，采用循環酶法檢測Hcy。PGⅠ、PGⅡ、G-17檢測試劑盒購自必歐瀚生物技術（合肥）有限公司，Hcy檢測試劑盒購自上?？迫A生物工程股份有限公司。

2 結果

2.1兩組臨床資料比較見表1。

2.2長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的影響因素以年齡、BMI、高血壓（賦值：有為“1”，無為“0”）、消化道疾病史（賦值：有為“1”，無為“0”）、服用阿司匹林時間、PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy為自變量，是否并發PUB（賦值：是為“1”，否為“0”）為因變量，建立多因素Logistic回歸模型。結果顯示，年齡增加、有消化道疾病史及血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高為長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素（均<0.05）。見表2。

表1　兩組臨床資料比較

表2　長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB影響因素的多因素Logistic回歸分析

2.3血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平對長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的診斷價值ROC曲線分析顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平聯合診斷長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的曲線下面積大于各指標單獨診斷（分別為3.552、3.363、3.495、3.285，均<0.05）。見表3。

表3　血清PGIⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平對長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的診斷價值

3 討論

動脈粥樣硬化斑塊破裂后血栓形成是冠心病的基本病理過程，血小板聚集是血栓形成的核心步驟，阿司匹林通過抑制血小板花生四烯酸代謝產生的血栓烷A2抑制血小板聚集，降低血栓形成風險，是動脈粥樣硬化性心血管疾病的一級預防藥物［1］。但口服阿司匹林在抗栓的同時也可通過環氧化酶-1介導的前列腺素合成和局部刺激破壞胃腸黏膜屏障，引起黏膜糜爛、潰瘍和出血等并發癥，大量失血可引起低血容量性休克、循環衰竭甚至死亡［13］。盡管近年來隨著內鏡下止血和高效抑酸制劑的發展，PUB患者的預后有所改善，但病死率仍然為5%～14%［14-15］。早期診斷PUB并及時采取措施對減少消化道損傷和改善患者預后具有重要意義。

胃酸由胃黏膜分泌，胃蛋白酶是胃黏膜分泌的一種消化性蛋白酶，當胃酸、胃蛋白酶的侵蝕作用與防御能力失去平衡則會引起胃酸對胃黏膜的自我消化，破壞胃黏膜屏障引起消化性潰瘍，在機械、藥物等因素作用下易引起出血。PG是胃蛋白酶的前體，根據生化和免疫性質可分為PGⅠ與PGⅡ兩個亞型。其中PGⅠ由胃體和胃底的主細胞分泌，PGⅡ由胃底腺、胃竇幽門腺、賁門腺等部位的多個細胞分泌。當胃黏膜受刺激或破壞時PGⅠ，PGⅡ會明顯增加，臨床常通過檢測血清PGⅠ、PGⅡ水平了解不同部位胃黏膜的情況［16］。PG能被胃酸激活轉為有活性的胃蛋白酶，不僅協同胃酸加重局部黏膜損傷，還能通過影響酪蛋白水解程度破壞凝血機制［17］。胃泌素是胃竇部G細胞分泌的一種胃腸激素，G-17占胃泌素的80%～90%，主要生理功能是刺激胃酸和PG分泌、調節腸胃蠕動、促進胃黏膜生長等，對消化道功能調節和結構完整性維持具有重要作用，但若胃泌素水平升高會刺激分泌過多胃酸和PG，破壞胃黏膜形成潰瘍［18］。本研究結果顯示，PUB組血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平明顯升高，是長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素。原因可能為高水平PGⅠ、PGⅡ、G-17反映冠心病患者胃黏膜受損情況越嚴重，更容易在阿司匹林出血機制下導致PUB。研究表明，酪蛋白水解物具有顯著的抗凝活性，事實上當酪蛋白水解物濃度為10 mg/L時凝血酶凝固時間將延長1倍，濃度為20 mg/L時活化部分凝血酶時間將延長3倍［19］。盡管鮮有研究報道酪蛋白水解物與PUB的關系，但多項研究均指出胃蛋白酶能促進酪蛋白水解增強抗凝作用［17，19］。因此，筆者推測血清PGⅠ、PGⅡ、G-17水平過高可能通過增加活性胃蛋白酶生成破壞凝血機制，增加PUB發生的風險，但這還需進一步研究證實。

Hcy是人體必需氨基酸甲硫氨酸代謝形成的一種含硫氨基酸，當代謝途中反應條件不充分、酶反應活性改變和原料攝入不足等均可導致Hcy濃度升高［20］。Hcy能通過干擾脂質代謝過程引起機體強烈的氧化應激反應，并通過作為新抗原觸發和激活炎癥反應損傷血管內皮，參與冠心病、心力衰竭、腦卒中等心腦血管疾病發生發展［21-22］。近年研究發現，Hcy還能通過增加血腦屏障的通透性參與腦出血發生［8-10］。在胃腸黏膜病變中，Hcy高表達也與胃腸黏膜通透性增加和黏膜損傷程度相關［23-24］。眾所周知，阿司匹林介導的消化性潰瘍、出血與多種機制破壞胃黏膜屏障有關，胃黏膜屏障損傷是PUB發生的基本條件［13］。本研究結果顯示，PUB組血清Hcy水平升高，是長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素，說明Hcy參與PUB發生。研究表明，PUB的發生與血管內皮生長因子（VEGF）不足，導致血管生長受損和血管通透性增加有關，同時血清VEGF水平上調有助于提升PUB療效［25-26］。而Hcy能抑制VEGF促血管生成作用，導致血管損傷和通透性增加［27］。因此，筆者推測血清Hcy水平升高可能通過增加胃腸黏膜通透性，破壞胃黏膜屏障增加PUB風險。本研究結果還顯示，年齡增加和消化道疾病史也是長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素，推測與高齡和消化道疾病史患者胃腸道黏膜防御更差，使用阿司匹林后出血風險增加有關［13］。本研究ROC曲線分析顯示，胃功能三項對長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的診斷曲線下面積均不足0.70，診斷價值較小，分析與PGⅠ、PGⅡ、G-17易受年齡、精神、食物、大腦皮質功能等諸多因素影響有關。結果還顯示，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平聯合診斷長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的曲線下面積為0.885，說明PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy聯合診斷PUB的價值較高。

綜上所述，血清PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy水平升高是長期服用阿司匹林冠心病患者并發PUB的獨立危險因素，PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy聯合診斷PUB的價值較高。但本研究樣本量較少，還需多中心大樣本研究證實，并進一步分析PGⅠ、PGⅡ、G-17、Hcy對PUB的作用機制。

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Predictive value of serum PGI， PGII， G-17， and Hcy levels on aspirin-induced coronary heart disease complicated with peptic ulcer bleeding

1，，，，，

1，924，541000，

To investigate the diagnostic value of serum pepsinogen I （PGI）， pepsinogen II （PGII）， gastrin 17 （G-17）， and homocysteine （Hcy） levels in the diagnosis of peptic ulcer bleeding （PUB） in patients with coronary artery disease who take aspirin for a long time （continuous use for >3 months）.One hundred and two patients with coronary artery disease requiring long-term aspirin were selected and were divided into the PUB group of 36 cases and the no-PUB group of 66 cases according to whether PUB occurred. The clinical data were collected， and the serum PGI， PGII， and G-17 were measured by fluorescence immunochromatography， and Hcy level was measured by circulating enzyme method. Multi-factor Logistic regression was used to analyze the influencing factors of PUB in patients with coronary heart disease who took aspirin for a long time. The diagnostic value of serum PGI and PGII， G-17 and Hcy levels on PUB in patients with coronary heart disease who took aspirin for a long time was analyzed by using receiver operating characteristic （ROC） curves.The PUB group was older than the no-PUB group， and the PUB group had higher BMI， proportion of hypertension， proportion of history of gastrointestinal disease and serum PGI， PGII， G-17 and Hcy levels than the no-PUB group， and had longer aspirin use time （all<0.05）. Multifactorial Logistic regression analysis showed that increasing age （= 1.365， 95%： 1.011 to 1.843）， history of GI disease （= 1.095， 95%： 1.015 to 1.182）， elevated PGI （= 1.076， 95%： 1.016 to 1.140）， elevated PG II （= 1.097， 95%： 1.027 to 1.171）， elevated G-17 （= 1.072， 95%： 1.025 to 1.120）， and elevated Hcy levels （= 1.215， 95%： 1.050 to 1.406） were independent risk factors for PUB in patients with coronary artery disease who took aspirin for a long time （all<0.05）. ROC curve analysis showed that the area under the ROC curve （） of serum PGI， PGII， G-17， and Hcy levels， and their combination in diagnosis of PUB in patients who took long-term aspirin for coronary artery disease was 0.686， 0.689， 0.682， 0.738， and 0.885， respectively， and theof their combined diagnosis was greater than that of separate diagnosis alone （<0.05）.Elevated serum PGI， PGII， G-17 and Hcy levels are independent risk factors for PUB in patients with coronary artery disease who take aspirin for a long time， and the combination of PGI， PGII， G-17 and Hcy is of high value in the diagnosis of PUB.

peptic ulcer bleeding； coronary heart disease； aspirin； pepsinogen I； pepsinogen II； gastrin 17； homocysteine

10.3969/j.issn.1002-266X.2022.28.006

R541.4，R656.6

A

1002-266X（2022）28-0024-05

2022-06-12）

廣西壯族自治區衛生健康委員會自籌經費科研項目（Z20201300）。

鄧園園（1992-），女，碩士，主要研究方向為消化系統疾病的診療。E-mail： dispote0@163.com

賀學強（1975-），男，博士，副主任醫師，主要研究方向為內鏡技術操作及消化系統疾病的診療。E-mail： 251738776@qq.com