侵襲性化膿性鏈球菌感染危重癥患兒的治療決策
——從1例病例引出的思考

汪洪姣 華春珍 謝永平 唐蘭芳 張晨美 周明明

(浙江大學醫學院附屬兒童醫院，杭州 310003)

化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes) 是臨床最常見的A群β溶血性鏈球菌(group AStreptococcus，GAS)，是兒童化膿性咽扁桃體炎、皮膚軟組織感染的常見病原[1]，也可侵入血流引起侵襲性感染[1-2]。兒童侵襲性化膿性鏈球菌感染(invasiveStreptococcus pyogenesinfection，ISPI)雖然少見，但多數病例癥狀嚴重[2-4]，并可發展成鏈球菌毒素休克綜合征(streptococcal toxin shock syndrome，STSS)，死亡率高[5]。由于ISPI往往呈危重癥感染表現[2]，而對于危重癥感染，臨床醫師最常選擇的抗感染策略，便是聯合使用廣譜抗菌藥物，以碳青霉烯類抗生素聯合萬古霉素或利奈唑胺最為常見[2]。由于不同抗菌藥物的殺菌或抑菌機制不同，細菌對不同抗菌藥物的敏感性也存在差異，因此選擇不同種類的抗菌藥物可直接影響危重癥感染的救治效果。本文通過對一例危重癥ISPI兒童的診治過程進行回顧分析，探討兒童ISPI的診治策略，為廣大兒科醫師提供參考。

1 病例概況

患兒，女，7y8m，因“發熱、咳嗽伴胸痛3 d，皮疹2 d”于2019年1月8日入院。患兒體溫最高40℃，無寒戰驚厥，伴咽痛，有少許咳嗽，偶訴右前胸部疼痛，咳嗽時明顯，無氣促紫紺。入院前2 d前全身出現粟粒樣皮疹，伴瘙癢，當地醫院考慮“肺炎”予拉氧頭孢聯合阿奇霉素靜滴2d及地塞米松肌注1次，患兒體溫退而復升，咳嗽胸痛無好轉。患兒既往健康。入院查體：T 40.4℃，P 160次/min，R 36次/min，BP 114/43 mmHg。體重28 kg，神志清，精神尚可，咽紅，兩側扁桃體I°腫大，未見膿點，雙側頸部可及多枚腫大淋巴結，較大一枚約2.0 cm×1.0 cm，質中，活動度可，無壓痛。呼吸平穩，兩肺呼吸音粗，右側呼吸音偏低，未及干濕性啰音，心臟無殊，腹軟，肝脾肋下未及腫大，全身可見粟粒狀皮疹，高出皮膚，壓之褪色，疹間皮膚潮紅，無脫屑，神經系統檢查陰性，毛細血管充盈時間1 s。輔助檢查：2019年1月6日當地血常規WBC 18.33×109/L，N 91.7%，CRP 44 mg/L，2019年1月8日我院血常規WBC 32.38×109/L，N 96.8%，CRP 112 mg/L；胸片示右側肺炎，伴右側胸腔積液。入院診斷為“急性重癥肺炎(鏈球菌感染？)；“右側胸腔積液”。

2 主要治療過程

患兒肺炎診斷明確，病原考慮鏈球菌感染，入院后予頭孢曲松(羅氏公司生產，80 mg/kg/d，1次/d給藥)聯合阿奇霉素(輝瑞公司生產，10 mg/kg/d，1次/天給藥)靜滴抗感染，入院后5 h患兒病情逐漸加重，經皮測氧飽和度下降予鼻導管吸氧，入院后19h患兒出現休克即轉重癥監護室，立即予抗休克、氣管插管呼吸機輔助通氣、血液凈化等治療，先后以頭孢曲松聯合阿奇霉素、頭孢曲松聯合萬古霉素(禮來公司，15 mg/kg/次，q8h給藥)、利奈唑胺(輝瑞公司，10 mg/kg/次，q8h給藥)聯合美羅培南(瀚暉制藥有限公司生產，20 mg/kg/次，q8h給藥)、萬古霉素聯合頭孢曲松、利奈唑胺聯合頭孢曲松等抗感染，患兒病情逐漸好轉，發熱持續23d逐漸降至正常，住院36 d好轉出院。患兒入院后診療經過見圖1。患兒2月13日出院后利奈唑胺片口服2周。出院診斷為鏈球菌毒素休克綜合征、急性重癥肺炎、I型呼吸衰竭、胸腔積液、感染中毒性肝炎、低鈉血癥。

圖1 患兒入院后的主要臨床表現進展及診治情況Fig.1 Progress of main clinical manifestations,diagnosis and treatment process after admission for the patient

3 分析與討論

3.1 兒童ISIP感染特點

侵襲性GAS感染是指從無菌來源的標本或從壞死性筋膜炎、STSS患者的感染灶分離到GAS的感染性疾病[6]，以化膿性鏈球菌引起的ISPI最為常見。Hua等[2]曾對我國2010—2017年，9家兒童醫院(三甲醫院)的侵襲性GAS感染進行回顧性研究，發現經細菌培養確診的ISPI 共66例，年齡范圍2h～15y，75%為8歲以下兒童，侵入血流的細菌絕大多數來自皮膚軟組織感染灶，其次來自受感染的呼吸道。化膿性鏈球菌在人體鼻咽部少量存在構成正常菌群的一部分，但優勢生長侵入周圍組織可引起感染，是兒童化膿性咽扁桃體炎的最常見病原[7]，蔓延至下呼吸道則引起肺炎。細菌性肺炎有侵襲性感染和非侵襲性感染兩種途徑，侵襲性感染相對少見，往往是細菌先侵入血流，后繼發菌血癥性肺炎，此種感染途徑呼吸道癥狀往往較輕，出現癥狀也晚，甚至可無呼吸道癥狀。本例ISPI患兒為學齡兒童，皮膚軟組織并無感染灶，但有明顯咽痛癥狀，推測ISPI由咽、扁桃體感染發展而來。患兒病初就有咳嗽、胸痛癥狀，細菌感染的途徑自咽喉部下行至肺部的可能性較大。患兒為年長兒，血腦屏障功能較為完善，未發展成顱內感染。

3.2 化膿性鏈球菌體外耐藥模式和該菌感染的治療

化膿性鏈球菌對青霉素、萬古霉素和利奈唑胺均敏感[2,8]，至今尚無相應耐藥株發現。對青霉素敏感的化膿性鏈球菌對絕大多數β-內酰胺類抗菌藥物也敏感。β-內酰胺類抗菌藥物通過與細菌細胞壁上青霉素結合蛋白結合使之失去酶的活性而迅速阻斷細菌細胞壁肽聚糖的合成，從而快速殺滅處于分裂增殖中的細菌，其抗菌作用起效快于萬古霉素，是救治化膿性鏈球菌危重癥感染的首選用藥[2]，但因本病病情危重者多見，國內病例治療過程中抗菌藥物的選擇和聯合應用較為復雜[2,5]。化膿性鏈球菌對紅霉素等大環內酯類抗生素耐藥率高，我國菌株耐藥率超過90%[2,8]。王傳清等[9]在多中心研究中分析2100株化膿性鏈球菌兒童株的體外耐藥模式，發現該菌對紅霉素的耐藥率高達95.6%。本例患兒藥敏結果對青霉素敏感，對大環內酯類耐藥，標本采集前曾應用拉氧頭孢聯合阿奇霉素靜滴2 d，胸水培養依舊培養到化膿性鏈球菌，提示該用藥模式對肺內化膿性鏈球菌抗菌活性不夠理想或療程太短有關。青霉素G對化膿性鏈球菌有很好的殺菌活性，但因半衰期短，需1次/6h給藥。頭孢曲松有同等殺菌效果，半衰期長，可1日1次使用，在靜脈通路的使用上可為危重癥患兒的搶救騰出更多空間。本例患兒入院時即考慮鏈球菌感染可能，選擇頭孢曲松治療用藥合理。因病情迅速加重并需呼吸機輔助通氣，為預防可能繼發的革蘭陰性菌感染，以美羅培南替代頭孢曲松，并聯合利奈唑胺加強針對陽性球菌的抗感染治療。患兒病程中發熱時間較長，與炎癥指標穩步下降不相一致，可能與胸腔積液、毒素和壞死物質吸收有關。本例治療過程中曾以萬古霉素替代利奈唑胺，這一抗生素更改缺乏理論依據和現實必要性。

3.3 兒童ISPI的嚴重并發癥

伴發STSS是ISPI少見而嚴重的感染狀態，是細菌產生毒素超抗原激發機體釋放一系列炎癥介質導致的全身嚴重炎癥反應，病情進展迅速，短時間內可發展成休克和多臟器功能衰竭，病死率高達36%～63%[5-6,10]，醫療糾紛的發生率較高[2]。早期識別和抗毒素休克治療是救治本病的關鍵。免疫球蛋白能夠中和毒素、抑制超抗原反應，大劑量(2 g/kg)靜脈應用對改善病情有幫助[11-12]。本例休克早期即得到及時識別和有效擴容、抗休克治療，并予血液凈化清除血液中的毒素，雖未用到丙種球蛋白，也成功救治了患兒，提示在早期抗休克基礎上，通過血液凈化及時清除毒素也不失為改善兒童STSS預后的有效途徑。

4 小結

兒童ISPI臨床少見，不及時診治病情進展迅速，可合并重癥肺炎，甚至發展成STSS。本病由于癥狀危重，廣譜抗生素聯合使用比較常見，又可因病情恢復緩慢，導致臨床抗生素更換頻繁。應予強調，治療ISPI，青霉素或頭孢曲松等β-內酰胺類抗生素是首選用藥，而STSS的救治，早期識別、積極抗休克治療、中和或移除毒素是成功救治的關鍵。