抗菌藥物的腎毒性機制及危險因素研究進展

肖貴英 李昕 鄧陽 曾白霜 郭思維

(1 湖南中醫藥大學，長沙 410208；2 長沙市第三醫院，長沙 410015；3 長沙市抗菌藥物臨床應用研究所，長沙 410015)

隨著抗菌藥物在臨床的廣泛應用，相關腎毒性的報道越來越多。早期文獻表明，在藥物所致的腎損傷中，抗菌藥物占比高達36%[1-2]。有的抗菌藥物在一定的劑量下造成的腎功能異常，停藥后可恢復，但有的抗菌藥物副作用嚴重時可導致不可逆性腎衰，需其他藥物進行干預治療。本文旨在對臨床常用抗菌藥物所致腎毒性的主要臨床表現、作用機制及危險因素等方面進行綜述，以期為抗菌藥物所致腎毒性的防治提供依據。

1 抗菌藥物腎毒性的臨床表現

現臨床將藥物引起的腎毒性定義為：(1) 血肌酐(serum creatinine，Scr)絕對值連續2次比用藥前基線水平增加≥0.5 mg/dL或增長率≥50%，或連續2 d計算出的內生肌酐清除率 (creatinine clearance，Ccr) 比其基線值降低≥25%；(2) 無腎病史；(3) 排除其他原因引起的腎損傷[3]。

抗菌藥物腎毒性臨床表現輕重不一，早期癥狀可表現為血肌酐和尿素氮水平升高、肌酐清除率下降，之后出現蛋白尿和管型尿，進而可發展成為氮質血癥，嚴重時可出現急性腎衰和尿毒癥等(表1)。

表1 不同抗菌藥物的腎毒性的臨床表現Tab.1 Clinical manifestations of nephrotoxicity induced by different antibiotics

2 抗菌藥物腎毒性的產生機制

藥物產生腎毒性的原因可能如下：①藥物直接對腎小管上皮造成損傷或導致腎小管上皮細胞發生壞死、凋亡或自噬等而使細胞死亡。②藥物腎臟內部的血管不正常收縮，腎臟內血流不通暢，血流量減少，導致腎臟受損，最終令腎小球濾過率降低引發腎功能衰竭。③某些大分子藥物因其分子量過大，不能有效地通過腎小球而停滯在其中導致整個代謝過程受阻，最終造成腎臟的損傷。④某些藥物會激發一些相應的免疫反應，也可能會造成腎臟的損傷。例如注射青霉素后，青霉素作為半抗原所激起的過敏反應[16]。由于分子結構、藥物對腎臟作用等方面的差異性，每一種抗生素產生腎毒性的主要機制也存在有一定的不同[17]。

2.1 氨基糖苷類

氨基糖苷類抗菌藥物對腎組織有較高親和力，在體內通過細胞膜的吞引作用大量聚集在腎皮質，引起組織損傷[18]，產生直接的腎毒性。其發生機制主要有3種：

(1)炎癥反應。在氨基糖苷類抗菌藥物誘導的急性腎損傷中，腎臟炎癥的特點是炎癥細胞如單核細胞/巨噬細胞浸潤，以及促炎癥因子和趨化因子的釋放。腎臟炎癥失調是急性腎損傷過程中的一個重要病理過程[19-20]。在慶大霉素誘導的炎癥反應中，腫瘤壞死因子在介導炎癥、促進細胞因子和趨化因子如白細胞浸潤等方面發揮重要作用[21]。在早期腎功能損傷時，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白可以作為慶大霉素誘導腎損傷的生物標志物，與血清肌酐相比具有更好的診斷能力和更高的生物敏感性和特異性[22]。

(3)細胞壞死和凋亡。氨基糖苷類抗菌藥物激發死亡受體信號后，通過內源線粒體途徑、內源內質網應激途徑[26]、Fas途徑[27]及腫瘤壞死因子途徑[28]參與腎小管上皮細胞的損傷。Rougier等[29]認為鏈霉素在腎小球濾過后保留在近端腎小管上皮細胞中，以陽離子形式附著在刷狀邊緣膜上導致腎小管上皮細胞腫脹和壞死。Ralph等[30]研究發現奈替霉素能尿滲透壓降低，腎組織光鏡檢查顯示劑量相關性損傷，其特征為溶酶體增多，刷狀緣破壞，細胞腫脹，近端腎小管上皮壞死。此外也有研究表明奈替霉素使尿視黃醇結合蛋白(RBP)和α1微球蛋白(α1m)變化是腎小管損傷和功能障礙的早期特異性指標[31]。

2.2 β-內酰胺類

2.2.1 頭孢菌素類

頭孢類抗菌藥物腎損傷主要發生于第一代頭孢類藥物，如頭孢拉定、頭孢噻啶等，由于第二代以后藥物的分子結構改型，腎毒性也逐漸遞減。其主要的發病機制如下：①細胞毒性，即藥物分子從血液進入腎小管上皮細胞內并富集，使膜蛋白乙?；痆32]；②氧化應激，即線粒體陰離子載體失活、ATP產生障礙產生超氧化自由基而導致腎小管損傷進而引起細胞凋亡或壞死[32]。研究表明頭孢噻啶通過主動擴散進入近曲小管細胞，分泌至腎小管腔的過程受到抑制，在近曲小管細胞中聚集，使還原型谷胱甘肽減少，腎小管細胞微毛丟失，胞漿出現空泡，線粒體擴張[7]。Elsayed等[33]對通過大鼠連續5d肌肉注射不同劑量(45、90和180mg/kg)的頭孢吡肟，隨著劑量增加大鼠腎臟組織由輕度退行性改變和囊性擴張發展到腎小管出現腫脹和顆粒狀嗜酸性物質，并出現均勻的嗜酸性團塊、腎小管上皮細胞脫屑、出現壓力萎縮等病理學現象。

2.2.2 青霉素類

青霉素類抗菌藥物本身并無腎毒性，但其不良反應中的過敏反應引起過敏性間質性腎炎及急性腎衰竭，且臨床癥狀嚴重程度與用藥劑量無關。其原因可能為：①青霉素作為半抗原，與紅細胞膜以及血漿蛋白結合形成全抗原，導致紅細胞、溶血產物的破壞，引起腎小管細胞壞死和管腔阻塞[34]；②與腎小管基底膜蛋白結合后，在原位形成全抗原和免疫復合物，進一步激活補體及其它免疫分子而引起腎小管間質性腎炎；阿莫西林本身或其代謝產物易在尿液中形成結晶，引起腎小管或尿路阻塞，造成梗阻性腎損傷[35]。具體機制仍不明確，有待進一步闡述。

2.2.3 其他β-內酰胺類

亞胺培南為具有碳青霉烯環的硫霉素類抗菌藥，主要經腎清除，當腎臟中濃度較高時，易誘發腎毒性。原因可能為亞胺培南在體內易被腎脫氫肽酶I滅活，并通過抑制谷胱甘肽阻斷線粒體底物攝取，誘導氧化應激和脂質過氧化損傷而導致腎損傷[36]。霍曉奎等[37]通過給予家兔亞胺培南300 mg/kg后1 h發現，腎臟線粒體對琥珀酸鹽的靜攝取率以及對ADP的攝取減少了，同時腎臟谷胱甘肽水平下降，說明亞胺培南誘導腎臟氧化應激而造成腎損傷。

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2.3 多肽類

2.3.1 萬古霉素

動物實驗發現，萬古霉素(VCM)引起腎損傷可能與其積聚引起近端腎小管細胞壞死有關[38]，可通過上調超氧化自由基的生成、損傷線粒體和激活補體、誘發炎癥反應從而導致腎小管和腎間質損傷，甚至伴有肉芽腫的生成。同時VCM在細胞內具有突出的嗜溶酶體活性，損傷溶酶體導致細胞壞死。有研究表明[39]：腎小管近曲端上皮細胞在VCM的作用下會導致耗氧量增加和細胞內線粒體功能的改變，腎臟組織中超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等活性降低，ROS產生增多，致線粒體損傷，最終導致腎小管細胞凋亡。Elyas等[40]認為氧化應激導致的腎小管缺血是VCM誘導腎毒性的主要機制。Belen等[41]通過對兒童與成人的活檢病例中的調查中也發現VCM腎毒性與急性腎小管壞死有關。另有體內、體外試驗研究證實VCM腎毒性與抑制P-糖蛋白 (P-gp) 功能和表達相關，進而增加腎臟中VCM的濃度，導致腎損傷[42]。

2.3.2 多黏菌素

多黏菌素的氨基丁酸和脂肪酸成分，可以提高腎小管上皮細胞膜的通透性，導致電解質和水透過細胞膜進入細胞內，進而使細胞腫脹和細胞溶解進而導致腎損傷[43]。同時Dai等[44]發現多黏菌素的氧化應激損傷可誘發腎細胞脂質過氧化及凋亡而導致腎損傷。并有研究認為多黏菌素的腎毒性與線粒體形態和膜電位變化所導致的腎小管細胞凋亡有關[45]。動物及體外細胞模型研究證明，線粒體、內質網及死亡受體凋亡通路參與黏菌素誘導的細胞凋亡，線粒體功能紊亂主要表現為Ca2+誘導的線粒體膜通透性顯著增高，線粒體酶活性降低和ATP生成減少等，所以線粒體及死亡受體通路為黏菌素誘導細胞凋亡的主要通路[46]。另外，喬涵等[47]還認為黏菌素還可能通過抑制宿主核質和核糖體的功能糖體功能產生腎毒性。

總之，多肽類抗菌藥物腎毒性可能的機制有：①藥物在腎內積聚，引發氧化應激反應而導致腎小管損傷；②通過誘發炎癥反應從而導致腎小管和腎間質損傷，甚至伴有肉芽腫的生成；③促凋亡機制：線粒體、內質網、死亡受體三條主要的凋亡通路參與黏菌素誘導的細胞凋亡；④直接損傷機制：改變腎小管細胞的通透性，進而使得細胞腫脹及溶解而導致腎損傷。

2.4 其他典型腎毒性藥物

2.4.1 兩性霉素B

López-Sánchez等[48]通過對兩性霉素B的研究發現，以5mg/kg qd給藥后的腎組織病理學結果顯示廣泛的炎性細胞區域(周圍的小管和腎小球)、毛細血管外增生性腎小球腎炎和伴有腎小管壞死、細胞碎片脫落、腫脹和腎小管擴張的急性腎小管上皮損傷。Hamill等[12]指出輸注兩性霉素B后，對傳入的腎小動脈有快速的血管收縮作用，導致腎血流量減少和腎小球濾過率降低，并認為腎小管細胞攝取兩性霉素B是低密度脂蛋白受體介導的血清低密度脂蛋白-兩性霉素B復合物的內吞作用的結果，因為腎小管細胞上的低密度脂蛋白受體相對豐富，而高密度脂蛋白受體相對缺乏。其次兩性霉素B對傳入小動脈和小管的直接毒性作用以及導致腎和全身血管收縮，使得腎血流量減少，尿液生成減少，盡管維持全身血壓，但這種腎灌注不足在血管相對較弱的腎髓質中具有特殊影響。

2.4.2 磷霉素

磷霉素主要從腎小球濾過排出體外，藥物在腎內會有較高濃度的蓄積[13]。腎小管上皮細胞中蓄積的藥物濃度如果比血中濃度高，則會抑制尿蛋白合成酶系統的功能，故藥物性急性間質性腎炎會引起腎小管改變，主要表現為免疫反應損害或直接細胞毒性損害。磷霉素在腎皮質內濃度升高，引起腎小球基底膜通透性增高，高濃度的白蛋白通過腎小球基底膜進入腎小管；另外磷霉素可能引起腎小管功能發生一定程度的損害，致尿蛋白重吸收利用障礙，最終使尿白蛋白排出增多[13]。但磷霉素也可減輕氨基糖苷類和糖肽類等抗菌藥物對腎臟的損傷。Yanagida等[49]通過磷霉素對慶大霉素誘導的大鼠腎皮質線粒體氧化應激的影響發現磷霉素可抑制線粒體中鐵的釋放來抑制慶大霉素誘導的脂質過氧化反應，有助于減少慶大霉素引起的腎毒性；而且在沒有慶大霉素的情況下，磷霉素也可減少大鼠腎皮質線粒體中鐵的天然釋放。

3 抗菌藥物腎毒性的危險因素

3.1 年齡

老年人易發生腎毒性作用，因為老年人腎小管再生能力下降，濃縮和稀釋功能減退，同時腎單位減少、腎血流量及腎小球濾過率逐年降低、腎臟逐漸萎縮、儲備功能明顯下降，此外，老年人因免疫功能低下、臟器衰老，常同時存在多種慢性疾病，用藥機會和種類繁多，對藥物毒性抵抗力弱[50]。老年人的藥代動力學會發生明顯的變化，其特點為：(1)隨著年齡的增長，機體肌肉含量減少，脂肪含量增多，導致脂溶性藥物在血內濃度低，難以達到治療劑量，而水溶性藥物主要集中在體液內，劑量偏高，容易達到中毒劑量；(2)老年人腎小球濾過率下降，易導致血中藥物濃度增高，且持續時間延長[50]。另外，血清肌酐是反映腎小球損害的常見生化標志物[51]，老年人腎貯備功能下降，而在腎小球濾過率明顯下降時，血清肌酐水平仍保持“正常”的假象，這是因為老年人肌肉總量減少，代謝產物肌酐產生減少[52]。

3.2 劑量

劑量對腎功能的影響較大，要注意藥物在腎內的蓄積。有研究表明，多黏菌素藥物引起的腎毒性是一種劑量依賴性的現象；其中，黏菌素劑量≥5 mg/kg qd是腎毒性發生的獨立危險因素[53]。同時多黏菌素B(polymyxin B,PMB)的劑量與腎毒性的發生也有很大的相關性[54-55]。PMB腎毒性的發生主要與日劑量有關，隨日劑量增加其腎毒性發生率明顯增加；且PMB在腎小管的吸收具有飽和性，超過一定濃度的PMB將以低速吸收，從而使得腎毒性增加速度減少[56]。在Miglis等[57]的研究中，通過蒙特卡洛模擬得到了PMB腎毒性與劑量的關系，發現隨著劑量的增加腎毒性也增加。因此，合理的藥物劑量，對于臨床患者療效、避免毒性反應的發生具有重要意義。

3.3 給藥頻率

在臨床試驗中，將qd與q12h給藥PMB產生的腎毒性進行對比，發現qd給藥組腎毒性更強，尤其是在老年患者中[58]。并與間歇輸注相比，持續輸注顯著降低腎毒性的風險，但病死率無差異。對于不同抗菌藥物和不同細菌抗菌后效應時間要相應延長給藥間隔時間、減少用藥次數，以達到最佳的治療效果而不出現藥物的不良反應。臨床前研究中，Abdelraouf等[59]將SD大鼠分成2組，每天皮下注射PMB相同劑量但給藥頻率不同(20 mg/kg qd或5 mg/kg q6h)，發現q6h給藥組中PMB在血漿中藥物濃度較高、腎小管上皮細胞的細胞質空泡化、腎小管擴張及壞死；而qd給藥組中血漿藥物濃度較低、腎毒性發生緩慢，表明給藥頻率與腎毒性的提前產生有關。

3.4 基礎疾病情況

腎功能不全患者更易產生腎毒性[54]。其次在一項臨床研究中，進行蒙特卡洛模擬考察PMB有效率及腎毒性發生率，發現在體質量較輕的患者中有效率及腎毒性都很低[57]，產生這種結果可能的原因是按體質量進行給藥體內AUC0～24h達不到有效值，因此實現個體化給藥在臨床上的應用至關重要。此外，在一些研究中，低蛋白血癥會增加PMB產生急性腎損傷的風險[60-61]，盡管這種聯系的機制尚不清楚[61]。并且VCM腎毒性的發生與患者的呼吸衰竭(I/II型)(P=0.049，0.025)和休克(P=0.048，0.025)具有明顯相關性[62]。其次重癥患者通常伴隨著不同程度的器官功能障礙，其中，腎功能障礙則會導致抗菌藥物使用有危險。

3.5 藥物相互作用

抗菌藥物合用在細菌感染方面的使用已經越來越廣泛，特別是耐藥菌的感染。但抗菌藥物合用會有一定的不良反應，各種研究表明，當多黏菌素與VCM、靜脈造影劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、利福平和/或非甾體類抗流感藥物同時使用時，腎毒性發生率顯著增加[54,63]。且單獨使用VCM時腎毒性的發生率為5%，與其他腎毒性藥物合用時，腎毒性的發生率升高至35%[64]，并且當VCM與其他腎毒性藥物合用時，不僅會使腎毒性發生率升高，還可以促進腎衰竭[65]。所以使用兩種或兩種以上的抗菌藥物時，應先了解藥物之間是否存在有藥效學方面的相互作用，是否在聯用之后可以對細菌感染起到殺滅作用的同時而不產生腎毒性方面的累加作用。

4 展望

抗菌藥物誘發的腎毒性較常見，一般來講，大部分為可逆性的，停藥后可恢復，但是也存在有部分抗菌藥物會引發不可逆的腎損傷。因此，對抗菌藥物腎毒性進行正確的預防和治療時極其重要。根據抗菌藥物腎毒性產生的機制及臨床表現，從臨床角度來講為了避免藥物誘導的腎損傷，要確保足夠的血容量狀態，同時注意監測血清肌酐、尿量及血流動力學，盡可能減少腎臟負擔，對于已經接受了腎毒性藥物治療的患者，應定期通過治療藥物監測技術以制定腎毒性藥物的個體化給藥，可以有效降低其腎毒性和耐藥，提高患者治愈率。從分子機制角度來講具有腎毒性抗菌藥物的腎毒性可能與腎臟中藥物濃度的暴露量密切相關，可能具有劑量依賴性；因此，探討抗菌藥物的量-毒和量-效關系具有重要的研究意義。此外，對于不基于腎功能進行藥物劑量調整的抗菌藥物，在發生腎毒性時，其主要原因是否是藥物在腎臟的蓄積引起？其具體的轉運機制如何？目前仍有待深入探討。