甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的效果及安全性

高松碩

異位妊娠是指受精卵在子宮體腔以外的部位著床和發育，屬于臨床常見的婦產科疾病，在我國產婦中發生率約為1.50%，其致病機制是受精卵位于宮腔以外位置生長，對產婦生命安全造成極大威脅[1]。目前，手術與保守治療為異位妊娠的主要治療手段，但手術治療患者接受度低，且存在較多的術后并發癥，因此多選取保守治療。甲氨蝶呤、米非司酮均為目前常用的保守藥物，本研究主要探討甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的臨床療效、血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)及不良反應的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2019年3月至2021年3月收治的90例異位妊娠患者，采用隨機數字表法分為研究組和對照組，每組45例。研究組：年齡21～41歲，平均年齡(31.21±3.03)歲；停經時間33～62 d，平均(49.54±4.61) d；孕次1～3次，平均(1.94±0.19)次；入院時血清人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)為972.48～1 874.61 mU/ml，平均(1 113.42±111.19)mU/ml；盆腔包塊直徑2.41～4 cm，平均(3.27±0.24)cm；出現心管搏動11例。對照組：年齡21～40歲，平均年齡(31.24±3.05)歲；停經時間33～62 d，平均(49.57±4.59) d；孕次1～3次，平均(1.95±0.19)次；入院時血清β-HCG為973.10～1 874.58 mU/ml，平均(1 124.37±112.22)mU/ml；盆腔包塊直徑2.40～3.98 cm，平均(3.28±0.24)cm；出現心管搏動10例。2組基線資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①經B超檢查確診，診斷均符合《異位妊娠的診斷和管理》[2]標準；②輸卵管妊娠無破裂者；③β-HCG水平<2 000 mU/ml。

1.2.2 排除標準：①生命體征不穩定者；②肝腎功能、凝血功能異常者；③腹腔內明顯出血者；④B超顯示包括直徑>4 cm或存在盆腔積液者。

1.3 方法 對照組給予甲氨蝶呤(悅康藥業集團股份有限公司，規格0.1g)治療，給藥劑量為50 mg/m2，肌內注射，1次/d。研究組加用米非司酮(廣州朗圣藥業有限公司，規格25 mg)治療，100 mg/次，1次/d。2組療程均為2周。

1.4 觀察指標 (1)療效評定標準[3]：顯效：臨床癥狀全部消失，且血清β-HCG指標恢復至正常水平，B超檢查結果顯示盆腔包塊徹底退去；有效：臨床癥狀明顯緩解，血清β-HCG指標≤500 U/L，B超檢查結果顯示盆腔包塊減小≥1/3；無效：未達到有效標準。總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)血清β-HCG水平檢測：治療前后，抽取空腹靜脈血5 ml，3 000 r/min離心10 min，取血清，采用電化學發光法檢測。(3)觀察2組治療前和治療后2周性激素指標，包括卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)、睪酮(T)[4]。(4)記錄不良反應發生情況。

2 結果

2.1 2組患者療效比較 研究組總有效率為95.56%顯著高于對照組的77.78%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者療效比較 n=45,例(%)

2.2 2組患者血清β-HCG水平比較 2組血清β-HCG水平均較治療前降低，且研究組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清β-HCG水平比較

2.3 2組患者治療前后性激素指標比較 2組患者治療后FSH、E2、LH、T水平顯著改善(P<0.05)，且研究組患者治療后的FSH、E2、LH、T水平顯著優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后性激素指標比較

2.4 2組患者不良反應發生情況比較 研究組總不良反應率為 20.00%，對照組總不良反應率為 11.11%，2組患者總不良反應發生率差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者不良反應發生情況比較 n=45，例(%)

3 討論

異位妊娠屬于常見的婦產科急腹癥，主要表現為停經、下腹部疼痛、陰道不規則出血等，未及時積極治療存在破裂風險，會引起劇烈腹痛，甚至出現休克，是早孕期導致孕產婦死亡的常見病因[5,6]。異位妊娠早期診治具有重要意義，一方面能夠及時處理胚囊在輸卵管內，防止因流產破裂腹腔內出血的發生，另一方面可以減少輸卵管組織損傷，保證輸卵管的完整性，保留患者的生育功能[7，8]。以往臨床治療中多采用手術治療，雖然其治療效率高，但大部分患者由于對手術存在恐懼心理，因而對手術治療接受度和配合度較低，且極易對機體帶來損害，引起并發癥[9,10]。相比而言，采用保守治療法則有利于患者輸卵管得到保留，患者的接受意愿也更高[11]。

甲氨蝶呤和米非司酮是當前常用的保守治療藥物，其中甲氨蝶呤可通過阻斷四氫葉酸的合成而抑制胚胎嘌呤核苷酸、嘧啶脫氧核苷酸合成，從而能夠抑制滋養細胞的生長和繁殖，并促進其壞死和脫落，最終被機體排出[12，13]。米非司酮可與孕酮競爭性的結合受體，以此發揮抗孕激素作用，能夠促進絨毛組織和蛻膜缺血、脫落，阻礙胚胎滋養細胞的增加，并對胚胎組織的血供產生影響，以此加速其壞死、脫落和吸收[14,15]。羅書等[16]研究顯示，采用甲氨蝶呤聯合米非司酮治療的觀察組總有效率明顯高于采用甲氨蝶呤治療的對照組的(P<0.05)。本研究顯示，研究組總有效率高于對照組(P<0.05)，分析原因，米非司酮降低米索前列素的分解，可使子宮對米索前列醇耐性增高，而子宮收縮又進一步讓米索前列素產生，外源性米索前列素啟動內源性米索前列素合成循環，這些作用更有利于終止妊娠。而甲氨蝶呤殺胚迅速可靠，不破壞輸卵管壁組織和干擾壁的恢復，故尤適用于希望保留生育功能者。米非司酮與甲氨蝶呤二者結合用藥能有效提高殺胚、散結能力，效果較單一用藥更優。

此外，本研究顯示，2組血清β-HCG水平均較治療前降低，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)，與呂巖等[17]研究結果一致。分析原因可能在于米非司酮能促使妊娠絨毛變形壞死，抑制黃體生成，排出卵泡細胞計數，降低β-HCG。甲氨蝶呤結合二氫葉酸還原酶，抑制四氫葉酸合成，組織嘌呤與嘧啶結合，對蛋白質與RNA合成進行阻礙，讓胚胎細胞組織凋亡脫落[18]。本研究顯示，研究組患者治療后的FSH、E2、LH、T水平顯著優于對照組(P<0.05)；2組不良反應率比較差異無統計學意義(P>0.05)。米非司酮對機體性激素具有抑制作用，這主要是由于米非司酮以子宮內膜或毛細血管內皮細胞為靶器官,限制患者孕激素、雌激素受體數量，并在與機體內孕酮激素受體結合后發生構型變化，影響孕酮受體與P效應因子作用，進而對孕酮活性產生抑制作用或是直接減少孕激素、雌激素分泌[19]。二者聯合發揮協同增效作用，對胚胎具有較強的抑活作用，可調節患者性激素水平，促進異位妊娠包塊的快速吸收。雖然甲氨蝶呤的不良反應較大，但是甲氨蝶呤結合米非司酮治療使用的劑量和次數都相對較少，因此發生嚴重的不良反應風險是比較低的。研究證實，甲氨蝶呤結合米非司酮治療并不會對患者的后續生育結局、生殖道畸形、卵巢儲備功能產生不良影響[20]。

綜上所述，甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠具有明確的臨床療效，可降低患者血清β-HCG水平，調節性激素指標，促進異位妊娠包塊吸收，且并未增加不良反應，安全可靠。