不同劑量阿帕替尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)對原發(fā)性肝癌術(shù)后淋巴細(xì)胞亞群和肝功能的影響

何行昌，趙杰

商丘市第一人民醫(yī)院胃腸肝膽外科，商丘 476000

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種惡性程度很高的惡性腫瘤，指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生病變，具有較高的發(fā)病率和死亡率。因早期發(fā)病較為隱匿，大多患者在確診時就已發(fā)展至中晚期，使得治療難度大大增加［1-2］。目前，肝切除術(shù)是HCC患者的首選治療方法，但僅靠手術(shù)難以達(dá)到完全根治效果，故術(shù)后往往給予化療，其中以經(jīng)動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）最為常見。但是，TACE并無法使腫瘤細(xì)胞達(dá)到病理學(xué)上的完全壞死，且反復(fù)治療還會導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性，并影響患者肝功能［3-4］。因此，在進(jìn)行TACE的同時還需輔以藥物聯(lián)合治療。阿帕替尼是一種小分子血管內(nèi)皮生長因子受體2抑制劑，其可阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，降低腫瘤內(nèi)血管密度，從而抑制腫瘤生長，同時還可增加腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性［5-6］。然而，很多患者會因為阿帕替尼的藥物不良反應(yīng)而中斷治療，故如何選擇阿帕替尼的最佳劑量以達(dá)到高效低毒十分關(guān)鍵。孫志強(qiáng)等［7］將125、250mg和500mg阿帕替尼用于經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)治療的中晚期肝癌患者中，結(jié)果顯示250mg阿帕替尼效果最佳，500mg不良反應(yīng)較大。顧杰等［8］將250mg阿帕替尼聯(lián)合TACE用于HCC患者，后續(xù)又根據(jù)患者情況將阿帕替尼劑量調(diào)整為125mg，結(jié)果其臨床療效良好。張益琴等［9］研究顯示，針對卡瑞麗珠單抗所致實體腫瘤患者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，阿帕替尼125mg相比于250mg具有更好的安全性，且療效較好。根據(jù)以上研究可以看出，關(guān)于阿帕替尼劑量的選擇仍有爭議。因此，本研究旨在分析125mg和250mg 2個劑量的阿帕替尼聯(lián)合TACE對HCC術(shù)后患者淋巴細(xì)胞亞群和肝功能的影響，以期為臨床選擇患者治療劑量提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2021年2月～2022年2月收治的行TACE的HCC患者98例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A組和B組，每組49例。A組：男性29例，女性20例；年齡37～68歲，平均年齡（56.24±7.25）歲。B組：男性33例，女性16例；年齡34～70歲，平均年齡（57.12±8.01）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號sqsdyyy20201159B）。本研究患者及家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》［10］（2022年版）中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)肝組織檢查確診者。②行腫瘤根治術(shù)者。③18～70歲者。④BCLC分期［11］B期或C期者。⑤預(yù)計生存期＞3個月者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并器質(zhì)性疾病者。②合并其他惡性腫瘤者。③對化療不耐受者。④合并免疫系統(tǒng)疾病者。⑤近1個月服用過影響肝功能的藥物者。

1.2 治療方法

所有患者均行腫瘤切除術(shù)，術(shù)后2個月行TACE，即行右側(cè)股動脈穿刺置管，造影后將導(dǎo)管超選擇送至肝固有動脈，灌入栓塞采用注射用洛鉑［海南長安國際制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080359，規(guī)格10mg（以無水物計）］50mg和注射用雷替曲塞（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20090325，規(guī)格2mg）4mg。TACE治療后4～6周復(fù)查計算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、腫瘤標(biāo)志物等，根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定是否需要再次行TACE治療?；熀?天，A組口服甲磺酸阿帕替尼片［江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20140103，規(guī)格按阿帕替尼（C24H23N5O）計：0.25g］250mg，qd；B組口服甲磺酸阿帕替尼片125mg，qd。兩組均服藥至疾病進(jìn)展或患者不耐受。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 T淋巴細(xì)胞亞群

治療前及治療3個月后，采用CytoFLEX LX流式細(xì)胞儀（貝克曼庫爾特有限公司）收集患者治療前后空腹靜脈血檢測T淋巴細(xì)胞亞群，即CD3+、CD4+和CD8+水平，并計算CD4+/CD8+比值。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物

治療前及治療3個月后，采用ADVIA Centaur XP全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（西門子公司）測定血清中甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（glypican-3，GPC3），試劑盒購自生工生物（上海）股份有限公司。

1.3.3 肝功能

治療前及治療3個月后，采用AU5800全自動生化儀（貝克曼庫爾特有限公司）測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）。

1.3.4 臨床療效

治療3個月后，參照《實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)的研究進(jìn)展》［12］評估臨床療效：①完全緩解：腫瘤病灶消失時間超過1個月。②部分緩解：病灶縮小體積達(dá)50%，時間持續(xù)至少1個月。③病變穩(wěn)定：病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，且無新病灶出現(xiàn)。④病變進(jìn)展：病灶無減少，病灶體積增加超過25%，或有新病灶出現(xiàn)?？陀^緩解率（%）=（完全緩解+部分緩解病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%；疾病控制率（%）=（完全緩解+部分緩解+病變進(jìn)展病例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.3.5 不良反應(yīng)

參考不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE v4.0）［13］判定兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，如高血壓、惡心嘔吐、乏力、腹瀉、手足反應(yīng)等。分級標(biāo)準(zhǔn)為1～4級，級別越高，表示不良反應(yīng)越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以x±s表示，組間用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)用配對樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗進(jìn)行比較。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

治療前，兩組患者Child-Pugh分級、BCLC分期、病灶數(shù)量、TACE治療次數(shù)等基線資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異。見表1。

表1 基線資料比較 n=49

2.2 治療前后兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較

治療前，兩組患者兩組CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療3個月后，兩組患者CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均升高（P＜0.05），CD8+降低（P＜0.05）；且與B組相比，A組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值更高（P＜0.05），CD8+更低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群比較 n=49，x±s

2.3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組患者血清AFP和GPC3水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療3個月后，兩組患者血清AFP和GPC3水平均降低（P＜0.05）；與B組相比，A組血清AFP和GPC3水平更低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物比較 n=49，x±s，ng/ml

2.4 治療前后兩組患者肝功能比較

治療前，兩組患者ALT、AST和TBiL水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療后，兩組患者ALT、AST和TBiL水平均降低（P＜0.05）；且與B組相比，A組ALT、AST和TBiL水平更低（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者肝功能指標(biāo)比較 n=49，x±s

2.5 兩組患者臨床療效比較

治療3個月后，A組客觀緩解率（71.43%）高于B組（51.02%，P＜0.05）；且A組疾病控制率（85.71%）高于B組（67.35%，P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者臨床療效比較 n=49，n（%）

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者高血壓、惡心嘔吐、乏力、腹瀉、手足反應(yīng)等不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=49，n（%）

3 討論

TACE是治療中晚期HCC患者的一種有效方法，患者5年生存率可達(dá)8%以上，有效率可達(dá)18%，其主要是通過介入的方法，使用導(dǎo)管將腫瘤化療藥物注入供血動脈，栓塞腫瘤血管，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［15］。但是，因此治療方法需反復(fù)進(jìn)行，可對患者的肝功能產(chǎn)生一定損傷，不利于患者預(yù)后。此外，如果栓塞治療不徹底，則無法完全阻斷門靜脈的血液供應(yīng)，不僅無法使腫瘤徹底壞死，而且容易形成側(cè)支循環(huán)，導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率［16-17］。因此，HCC的治療需在TACE的基礎(chǔ)上聯(lián)合其他治療方法。阿帕替尼是酪氨酸激酶抑制劑，可競爭性地抑制血管內(nèi)皮生長因子與其受體-2的ATP的結(jié)合位點，抑制腫瘤新生血管形成和細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用［18］。但是，阿帕替尼有一定的不良反應(yīng)，故阿帕替尼的劑量選擇至關(guān)重要。

本研究旨在分析不同劑量阿帕替尼對HCC患者的影響。A組客觀緩解率和疾病控制率均高于B組，提示250mg阿帕替尼對提升HCC患者的臨床療效更佳。T淋巴細(xì)胞亞群常被用于評估機(jī)體免疫功能，其參與抗腫瘤、抗細(xì)胞內(nèi)感染等各個環(huán)節(jié)。其中，CD3+T細(xì)胞主要負(fù)責(zé)信號傳導(dǎo)；CD4+T細(xì)胞可輔助其他免疫細(xì)胞進(jìn)行分化和免疫應(yīng)答；CD8+T細(xì)胞則可特異性地殺傷靶細(xì)胞，攻擊腫瘤細(xì)胞；CD4+/CD8+比值可用于衡量細(xì)胞免疫反應(yīng)的平衡［19-20］。陳玉昌等［21］的研究將阿帕替尼用于治療晚期胃癌患者中，結(jié)果表明其可改善患者的免疫功能。本研究中，A組CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+比值均高于B組，CD8+低于B組，提示250mg阿帕替尼改善患者T淋巴細(xì)胞亞群的效果更佳。

AFP是在胎兒肝細(xì)胞中合成的一種糖蛋白，臨床有80%肝癌患者血清AFP會升高，其可抑制腫瘤壞死因子分泌，且其水平與病情嚴(yán)重程度呈正比。GPC3可用于反映腫瘤細(xì)胞對肝臟的侵襲情況，是近年發(fā)現(xiàn)的一種高靈敏度和高特異度的腫瘤標(biāo)志物［22-23］。本研究中，A組血清AFP和GPC3水平均低于B組，提示250mg阿帕替尼對下調(diào)患者血清腫瘤標(biāo)志物水平效果更佳。本研究中，A組ALT、AST和TBiL水平均低于B組，提示250mg阿帕替尼對改善患者肝功能指標(biāo)效果更佳。吳彥彥［24］的研究顯示，阿帕替尼治療中晚期HCC患者，可調(diào)控新生血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、縮小肝臟腫瘤直徑，從而降低肝功能指標(biāo)水平。上述研究結(jié)果表明，250mg阿帕替尼聯(lián)合化療的整體效果優(yōu)于125mg劑量組，提示250mg劑量組患者獲益更多。此外，本研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)無統(tǒng)計學(xué)差異，提示藥物劑量增至250mg并未增加藥物不良反應(yīng)。本研究也存在一定的局限性，如樣本量較小、病例均為本院患者，后續(xù)我們會進(jìn)一步增加樣本量、開展多中心研究以證實本結(jié)論。

綜上所述，與阿帕替尼125mg相比，250mg可改善T淋巴細(xì)胞亞群、下調(diào)血清腫瘤標(biāo)志物水平、改善肝功能、提升患者臨床療效，且不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)差異，值得臨床考慮。