基于數據挖掘的中藥復方治療乳腺癌的用藥規律分析

李躍文，李雪珠，安麗景，李中玉*

1河南省中醫院，鄭州 450002；2鄭州市婦幼保健院，鄭州 450012

乳腺癌作為常見的惡性腫瘤之一，其發病和死亡率居我國婦科惡性腫瘤首位，且發病更趨向年輕化，嚴重威脅女性患者的身心健康。目前，乳腺癌的臨床治療手段主要有手術治療、放化療、靶向治療等，取得了一定療效［1］，但可能引起肝功能損傷、胃腸道反應、骨髓抑制等多種不良反應。中醫將乳腺癌歸為“石癰”“妒乳”“乳巖”等范疇，多表現為情志失調、氣滯血瘀、正氣不足等。中醫通過疏肝理氣、化瘀散結、扶正祛邪等改善患者體質，可有效提高乳腺癌患者的臨床療效和免疫功能，降低血清腫瘤標志物水平、不良反應發生率和腫瘤復發率。臨床研究［2-4］表明，聯合中藥治療乳腺癌可增強患者免疫力、降低化療藥物不良反應發生風險等，但目前尚無臨床用藥規律的相關分析。基于此，本研究在真實世界研究的基礎上，結合數據挖掘探討治療乳腺癌的核心中藥及組方規律，為其臨床遣藥組方提供可靠證據。

1 資料與方法

1.1 數據來源

以“乳腺癌” “乳癌（乳巖）” “乳腺腫瘤” “中醫” “中藥” “隨機對照試驗”等為關鍵詞在中國知網（CNKI）、維普資訊（VIP）和萬方等中文數據庫中進行檢索；以“breast cancer” “traditional Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“RCT”等為關鍵詞在The Cochrane Library、EMbase、PubMed等外文數據庫中檢索，收集中藥復方治療乳腺癌的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）文獻。檢索時間為建庫至2022年1月。排除標準：①非RCT文獻。②重復發表的文獻。③研究對象合并嚴重并發癥或其他疾病的文獻。④采用中藥單體及中成藥治療的文獻。

1.2 數據的錄入與處理

由一人建立Excel 數據表，對文獻涉及中藥復方進行單味中藥的藥物名稱、性味歸經、使用頻次等信息的錄入。參照《中藥學》（第十版）［5］和《中國藥典》（2020版）［6］，由第二人對藥物名稱、性味歸經等進行規范化處理。

1.3 統計學方法

采用Excel 2019軟件對文獻中涉及的中藥進行頻次、性味、歸經等統計分析；采用Cytoscape 3.7.2軟件，基于拓撲學屬性篩選出核心中藥；采用IBM SPSS Modeler 18軟件進行核心中藥關聯規則分析，設置條件為支持度≥10%、置信度≥50%，篩選支持度前20項中藥組合；利用Cytoscape 3.7.2軟件構建關聯規則展示圖，節點大小代表中藥應用的頻次，線條大小表示關聯的緊密程度；采用IBM SPSS Statistics 23軟件進行因子分析，獲取特征值＞1的公因子。

2 結果

2.1 涉及中藥頻次、性味歸經分析

經篩選得到53篇文獻，共涉及102首方劑、178味中藥，累計應用頻次為1398次。應用頻次最多的3類藥物分別為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥，詳見表1。涉及中藥的藥性以溫、寒、平為主；藥味大多為甘、苦、辛；歸經以入肝、脾、胃經為主（見圖1）。

表1 治療乳腺癌中藥復方的中藥種類及頻次分析

2.2 核心中藥篩選

利用Cytoscape 3.7.2軟件中的CytoNCA插件，根據節點的度中心性（degree centrality，DC）、介度中心性（betweenness centrality，BC）、接近中心性（closeness centrality，CC）等拓撲學屬性，經2次篩選得到16味核心中藥，分別為白術、黃芪、甘草、茯苓、柴胡、莪術、白芍、當歸、黨參、陳皮、白花蛇舌草、熟地黃、淫羊藿、半夏、山茱萸、香附。核心中藥相互作用網絡見圖2，應用頻次、常用劑量等分析見表2。

圖2 基于拓撲學屬性篩選治療乳腺癌中藥復方的核心中藥

2.3 核心中藥關聯規則分析

關聯規則分析結果表明，白術、黃芪、茯苓、白花蛇舌草、柴胡、陳皮、莪術等中藥不僅應用頻次較高，且相互之間關聯程度也較高，為治療乳腺癌的高頻中藥。見表3、表4及圖3。

圖3 治療乳腺癌中藥復方的核心中藥關聯規則展示圖

表3 治療乳腺癌中藥復方的2味核心中藥關聯規則分析

表4 治療乳腺癌中藥復方的核心中藥關聯規則分析

2.4 因子分析

KMO檢驗和Bartlet’s球形檢驗結果為KMO=0.559、P=0，表明各變量間存在相關性，可以開展因子分析。選擇最大方差法旋轉，得到6個初始特征值＞1的公因子，累積因子貢獻率為70.931%，見表5。通過Kaiser全體旋轉法旋轉后空間中的成份圖見圖4。

表5 治療乳腺癌中藥復方中藥的因子分析

圖4 治療乳腺癌中藥復方旋轉后空間中的成份圖

3 討論

對53篇關于乳腺癌的臨床研究文獻中應用的102首方劑進行分析，涉及中藥178味，累計應用頻次達1398次，多為補虛藥、清熱藥、活血化瘀藥、利水滲濕藥等，涉及中藥的藥性以溫、寒、平為主；藥味大多為甘、苦、辛；歸經以入肝、脾、胃經為主。《外科正宗》曰：“憂郁傷肝，思慮傷脾……出血則臭，其時五臟俱衰，四大不救，名曰乳巖”［7］。故其病機為寒熱錯雜、虛實夾雜。乳房為陽明胃經所司，乳頭為厥陰肝經所屬。肝氣舒展，促進脾胃的運化功能和情志的調暢，脾氣升發，使中土干燥不為痰濕所困，辛既能散行又可燥濕；味厚傷氣，飲冷耗氣，乳腺癌患者飲食當以平性為佳。乳腺癌的治療應佐以咸寒苦甘法，咸軟堅散結、寒清熱解毒、苦燥濕堅陰、甘和緩補虛，性味功效結合可增強療效［8］。這些用藥特點與乳腺癌的病因、病位不謀而合。

針對乳腺癌肝郁脾虛、氣滯血瘀的證候，治療應以疏肝健脾、化痰散結為主。本研究經篩選得到白術、黃芪、茯苓、柴胡、莪術等16味核心中藥。其中，香附、柴胡可疏肝解郁、調達肝氣，香附揮發油抗腫瘤作用顯著［9］；柴胡皂苷可抑制乳腺癌MCF-7細胞增殖、促進細胞凋亡［10］。乳腺癌化療期間易致氣血虛弱、脾腎受損，加用黃芪、黨參以扶正氣。白芍、山茱萸可收斂肝陰、補益肝腎，白芍提取物具有雌激素樣作用，可通過改善肝氣逆證大鼠海馬區雌激素受體β、5羥色胺轉運體mRNA表達而調節煩躁易怒等負面情緒［11］；山茱萸補益肝腎，收澀固脫。肝體虛而當補陰血，當歸補血活血，可協助白芍補陰養肝；熟地黃可下調乳腺癌組織中CD90表達水平、抑制癌細胞增殖［12］。白術、茯苓可健脾益氣、燥濕利水，白術內酯Ⅱ可通過激活Nrf2/ARE通路進而降低乳腺癌患病率和腫瘤體積［13］；茯苓酸可通過調節Cycline D1、Cycline E、p53等蛋白的表達水平，加速乳腺癌細胞的死亡［14］。臨床常用傳統經方（如參苓白術散［15］、補中益氣湯［16］、四君子湯［17］等）治療乳腺癌療效顯著。陳皮、半夏之二陳湯燥濕化痰，白花蛇舌草通過下調基質金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein 9，MMP-9）和細胞間黏附分子-1的表達，抑制乳腺癌MCF-7細胞轉移并誘導其凋亡［18］；莪術有行氣破血、消積止痛之功，馬春蘭等［19］研究發現莪術的活性成份可降低JAK2、STAT3磷酸化的表達，抑制癌細胞增殖。

高頻中藥關聯規則分析結果顯示，二聯用藥組合按照支持度由高到低依次為白術-黃芪、白術-茯苓、白術-柴胡等，支持度最高的三聯藥物組合為白芍-柴胡-白術。因子分析共提取到6個公因子：F1組中，黃芪、莪術具有化瘀散結、補益氣血的功效，該藥對可通過上調PTEN基因而抑制人乳腺癌細胞的增殖［20］。此外，白花蛇舌草能抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖，有抗癌解毒之功［21］。F2組中，甘草、陳皮、半夏是六君子湯中的主要藥味，臨床上常用于治療乳腺癌術后脾胃氣虛證［22］。F3組中，柴胡、白芍為逍遙散、四逆散、柴胡舒肝散等經典名方的藥物組合，可用于治療肝郁脾虛型乳腺癌［23］。F4組中，白術、茯苓為參苓白術散的藥物組成，常用于治療化療后脾虛水腫證［24］。F5組中，當歸、熟地黃為四物湯、益氣養榮湯等經典方劑的藥物組成，常用于治療氣血虛弱型乳癌［7］。F6組中，淫羊藿、山茱萸、香附三藥共奏補益肝腎、斂肝滋陰、疏肝解郁之效，可治肝腎虧虛證［25］。

綜上所述，本研究對52篇文獻中涉及中藥組方進行性味歸經、核心中藥篩選、關聯規則及因子分析，初步系統梳理闡釋了中醫治療乳腺癌的中藥組方規律。建議臨床研究者嚴格按照RCT相關報告規范，開展更高質量的研究，進而為乳腺癌臨床治療的遣藥組方提供更強有力的證據。