針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致肌肉關節疼痛療效的Meta分析

陸宇云，陶宇瑄，張悅瑤，黃英杰，黃梅

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東 廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東 廣州 510405）

乳腺癌是乳腺上皮細胞在多種致癌因子作用下發生增殖失控所導致的疾病。2020年全球腫瘤最新統計數據顯示，全球約有210萬新發乳腺癌病例，造成約69萬人死亡，女性乳腺癌已成為全球發病率最高的癌癥[1]，嚴重危害患者的生命健康。目前，針對本病臨床上主要采取手術、化療、放療、內分泌治療、靶向治療等多學科綜合診療模式[2]。在乳腺癌內分泌治療中，芳香化酶抑制劑（AIs）是雌激素受體（ER/PR）陽性的絕經后乳腺癌患者的首選用藥[3-4]，但長期使用會引發骨質疏松、骨關節疼痛、血脂異常等不良反應[5-8]。其中，服用芳香化酶抑制劑帶來的骨關節癥狀（aromatase inhibitor-associated musculoskeletal symptoms，AIMSS）是AIs最常見的不良反應之一，主要表現為肌肉、關節的疼痛與關節僵硬等，這是導致患者依從性降低，乃至過早停藥的主要原因[7]。

AIMSS在中醫學中歸屬于“痹痛”的范疇，其主要病機為不通則痛，不榮則痛。而針灸是中醫治療痹痛的特效療法之一，具有疏通經絡，調和氣血的作用，對神經性疼痛、癌性疼痛或其他類型疼痛以及術后放化療的不良反應均有一定的治療效果[9-14]。目前，關于針灸治療芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛的研究[15]樣本量較小，部分研究結果尚存在爭議。因此，本研究對針灸治療芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛的有效性進行系統評價，以期為臨床治療提供可靠的循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方學術期刊全文數據庫（Wanfang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、美國醫學在線（PubMed）、荷蘭醫學文獻數據庫（Embase）及國際循證醫學圖書館（Cochrane Library）等數據庫。檢索有關針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致肌肉關節疼痛的隨機對照試驗（RCT），檢索時限為各數據庫建庫以來至2021年8月。檢索語言為中文和英文。英文檢索詞為“acupuncture”“electroacupuncture”“ear acupuncture”“acupoint”“acupressure”“warm needling”“moxibustion”“aromatase inhibitor”“breast cancer”，中文檢索詞為“針灸”“針刺”“電針”“耳針”“穴位”“埋針”“溫針”“灸法”“芳香化酶抑制劑”“乳腺癌”。

1.2 納入標準

（1）研究類型：隨機對照試驗（RCT）。（2）研究對象：①病理學、組織學確診為乳腺癌，且雌激素受體陽性；②使用芳香化酶抑制劑超過1個月，且用藥后肌肉骨關節疼痛出現或加重；③簡明疼痛量表疼痛評分≥3分。（3）干預措施：試驗組采用針刺、電針、耳針、穴位貼敷、埋針、溫針等治療措施，對照組采用假針灸、藥物治療，空白組不采用任何治療措施。（4）結局指標：①主要指標為簡要疼痛量表評估（Brief Pain Inventory，BPI），其中包括疼痛嚴重程度（Pain Severity）、疼痛干擾評分（Pain-related interference）、最嚴重時的疼痛評分（Worst Pain）；②次要指標為西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（Western Ontario and Mc-Master Osteoarthritis Index，WOMAC）評分表，其中包括疼痛（Womac Pain）、僵硬（Womac Stiffness）、功能（Womac Function）、協調性（Womac Normalised）。

1.3 排除標準

（1）排除重復發表的研究；（2）排除研究結局與研究目的不符、數據不完善或無法提取相關數據以及對結果未進行統計學分析的研究；（3）非隨機對照試驗的研究；（4）排除綜述、會議大綱以及未獲取全文的摘要。

1.4 文獻的篩選與數據的提取

（1）文獻篩選：篩選文獻時，由兩位研究者各自閱讀文獻題目與摘要，對文獻進行初選與去重，再閱讀全文，并按照納入與排除標準決定是否納入，若存在異議，則采用討論解決，若協商后仍未能解決者，將與第3位評價者討論后決定。（2）資料提?。核袛祿ㄟ^標準表格獨立提取，提取資料主要包括：①納入研究的基本信息，包括第一作者姓名、文獻發表的年份；②研究對象的基本情況（包括樣本量、年齡）；③試驗組和對照組的干預方法；④療程；⑤結局指標，包括BPI、WOMAC；⑥文獻的質量評價和研究方法學信息，獨立進行方法學質量評價，如有分歧根據第三方意見達成一致。

1.5 文獻質量評價

采用Cochrane系統評價員手冊5.3推薦的質量評價方法對納入的RCT進行質量評價，主要包括以下7個方面：（1）隨機順序的產生；（2）對隨機方案的分配隱藏；（3）對研究對象及干預實施者采取盲法；（4）對結果測評者采取盲法；（5）結局指標數據的完整性；（6）報告選擇性偏倚；（7）其他偏倚來源。針對每篇納入文獻，對上述7項作出“是”（低度偏倚）、“否”（高度偏倚）和“不清楚”（缺乏相關信息或偏倚情況不確定）的判斷。由兩位評價者獨立進行方法學質量評價，如二者有分歧則根據第三方意見達成一致。

1.6 統計學處理

采用Stata 15.0軟件對納入研究進行數據分析以及圖形繪制，計數資料采用比值比（odds ratio，OR）及其95%置信區間（95%CI）表示；計量資料則采用標準化均數差（standardized mean difference，SMD）及其95%CI為效應量。采用χ2檢驗分析各研究結果間的統計學異質性，若效應量結果異質性較小時（P≥0.1，I2≤50%），則使用固定效應模式進行Meta分析；反之，則使用隨機效應模式進行Meta分析。同時，采用敏感性分析評價結果的穩定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初步篩選共檢索到277篇文獻。經過剔除重復文獻以及閱讀題目、摘要、全文后，最終共納入5項研究[16-20]，包含病例數462例。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart for screening literatures on acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

2.2 納入研究基本信息與質量評價結果

納入的所有文獻研究均為隨機分配。其中，4項研究[16-19]詳細描述了隨機分配的方式且方法正確，1項研究[20]使用的隨機分配方法風險不清楚。4項研究[16-19]提及了分配隱藏及盲法，1項研究[20]未描述盲法。所有研究的數據均完整。所有研究的選擇性報告風險較低，且其他偏倚來源風險較低。納入研究的基本信息見表1。質量評價結果見圖2。

圖2 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻的偏倚風險評價Figure 2 Risk of bias evaluation of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

表1 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛納入文獻的基本特征Table 1 Essential features of included literatures of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer （±s）

表1 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛納入文獻的基本特征Table 1 Essential features of included literatures of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer （±s）

①：簡要疼痛量表評估（BPI）；②：西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）

納入研究DAWN L 2018[16]MAO J J（1）2014[17]CREW K D 2010[18]MAO J J（2）2014[19]葉荊2015[20]樣本量/例試驗組110 22 20 22 31對照組59 22 18 22 33空白組57 23/23/年齡/歲試驗組60.8（34.1~80.6）57.5±10.1 58（44~77）57.5±10.1 41~78對照組57.0（40.6~77.5）60.9±6.5 57（37~77）60.9±6.5 50~80空白組60.6（27.1~76.0）60.6±8.2/60.6±8.2/干預措施試驗組針灸電針針灸電針耳針對照組假針灸假針灸假針灸假針灸唑來膦酸靜滴空白組無無/無/療程/周12 12 6 12 12結局指標①①①②①②①

2.3 BPI評分的Meta分析結果

2.3.1 試驗組與對照組BPI的Meta分析結果

納入的5項研究均報道了試驗組與對照組BPI[16-20]，共有359例患者。異質性檢驗顯示：I2=76.6%，P＜0.1，采用隨機效應模型進行分析。試驗組的BPI顯著低于對照組的BPI[SMD=-0.56，95%CI（-0.71，-0.41），P＜0.01]。試驗組BPI中的PainSeverity[SMD=-0.29，95%CI（-0.55，-0.02），P=0.032]、Worst Pain[SMD=-0.93，95%CI（-1.20，-0.66），P＜0.01]、Pain-related interference[SMD=-0.50，95%CI（-0.74，-0.26），P＜0.01]均低于對照組。結果見圖3。

圖3 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻試驗組與對照組BPI的Meta分析Figure 3 Meta-analysis of BPI of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer in the trial group and the control BPI group

2.3.1 .1對Pain Severity不同療程進行亞組分析

異質性結果顯示：I2=61.8%，P=0.005＜0.1，采用隨機效應模型進行分析。Meta結果顯示：試驗組3~4周的Pain Severity與對照組比較，差異無統計學意義[SMD=-0.35，95%CI（-0.70，0.01），P=0.059＞0.05]，試驗組6~8周及12周的Pain Severity均低于對照組[SMD=-0.39，95%CI（-0.64，-0.15），P=0.002＜0.01]、[SMD=-0.29，95%CI（-0.55，-0.02），P=0.032＜0.05]。結果見圖4。

圖4 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻疼痛嚴重程度（Pain Severity）不同療程亞組分析Figure 4 Subgroup analysis of pain severity of different courses of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.3.1 .2對Worst Pain不同療程進行亞組分析

異質性結果顯示：I2=83.8%，P=0.000＜0.1，采用隨機效應模型進行分析。Meta結果顯示：試驗組的Worst Pain均低于對照組，其中3周的Worst Pain[SMD=-1.03，95%CI（-1.44，-0.61），P＜0.01]，6周的Worst Pain[SMD=-0.93，95%CI（-1.20，-0.66），P＜0.01]、12周的Worst Pain[SMD=-0.72，95%CI（-1.00，-0.43），P＜0.01]。結果見圖5。

圖5 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻最嚴重時的疼痛評分（Worst Pain）不同療程亞組分析Figure 5 Subgroup analysis of worst pain of different courses of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

2.3.1 .3對Pain-related interference不同療程進行亞組分析。

異質性結果顯示：I2=87%，P=0.000＜0.1，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：試驗組的Pain-related interference均低于對照組，其中3~4周的Pain-related interference[SMD=-0.50，95%CI（-0.74，-0.26），P＜0.01]，6~8周 的Pain-related interference[SMD=-1.04，95%CI（-1.40，-0.68），P＜0.01]、12周的Pain-related interference[SMD=-0.57，95%CI（-0.84，-0.31），P＜0.01]。結果見圖6。

圖6 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻疼痛干擾評分（Pain-related interference）不同療程亞組分析Figure 6 Pain-related interference subgroup analysis of different courses of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.3.2 試驗組與空白組BPI的Meta分析結果

納入的研究中，有3項[16-17，19]研究報道了試驗組與空白組BPI，共有257例患者。異質性檢驗顯示：I2=46.7%，P=0.095，效應量結果異質性較?。↖2＜50%），故采用固定效應模型進行分析。

Meta結果顯示：試驗組的BPI顯著低于空白組的BPI[SMD=-0.73，95%CI（-0.90，-0.55），P＜0.01]。試驗組BPI中的Pain Severity、Worst Pain、Pain-related interference均低于空白組。結果見圖7。

圖7 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻試驗組與空白組簡要疼痛量表評分（BPI）的Meta分析Figure 7 Meta-analysis of BPI of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer in the trial group and the blank BPI group

2.4 WOMAC評分的Meta分析結果

納入的研究中，有2項[18-19]研究報道了WOMAC評分，共有82例患者。異質性檢驗顯示：I2=76.6%，P＜0.001，采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果顯示：試驗組的WOMAC顯著低于對照組的WOMAC[SMD=-0.58，95%CI（-0.81，-0.35），P＜0.01]。試驗組WOMAC中的Womac Pain[SMD=-0.58，95%CI（-1.04，-0.12），P=0.013＜0.05]、Womac Stiffness[SMD=-0.66，95%CI（-1.12，-0.21），P=0.004＜0.01]、Womac Normalised[SMD=-0.65，95%CI（-1.11，-0.19），P=0.005＜0.01]均低于對照組，Womac Function[SMD=-0.44，95%CI（-0.88，0.01），P=0.055＞0.05]，差異無統計學意義。結果見圖8。

圖8 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數（WOMAC）評分的Meta分析Figure 8 Meta-analysis of WOMAC score in acupuncture for the treatment of acupuncture for aromatase inhibitorsassociated muscular joint pain of breast cancer

2.5 敏感性分析

以BPI中 的Pain Severity、Worst Pain、Pain-related interference為療效指標，對其進行敏感性分析，研究結果顯示：Pain Severity、Pain-related interference各指標的點均在范圍內，且呈中線對稱分布，表明Meta分析穩定性較高，Worst Pain中的DAWN L[16]文獻在范圍外，可能影響Worst Pain的Meta分析穩定性。結果見圖9。

圖9 針灸治療乳腺癌芳香化酶抑制劑所致的肌肉關節疼痛文獻敏感性分析圖Figure 9 Sensitivity analysis plot of acupuncture for aromatase inhibitors-associated muscular joint pain of breast cancer

3 討論

芳香化酶抑制劑（AIs）適用于雌激素受體（ER/PR）陽性的絕經后乳腺癌患者，是乳腺癌內分泌治療的常規用藥[21-23]。AIs能夠阻斷卵巢外雄激素向雌激素的轉變，但其誘發的骨關節疼痛、關節僵硬等癥狀（AIA）導致的過早停藥發生率可高達13%[24-26]，患者服藥的依從性受到嚴重影響。針灸能夠調理氣血、疏通經絡，是重要的中醫鎮痛療法之一。目前，已有研究[27-31]表明，針灸治療能夠有效緩解AIs所致的肌肉關節疼痛，但其中多為臨床經驗總結，且樣本量較小，針灸治療AIs所致的肌肉關節疼痛的療效與安全性仍有待進一步的系統研究。

本次Meta分析結果表明，與假針灸、藥物治療及未干預相比，針灸治療能夠顯著降低BPI評分和Womac Pain評分。同時，在應用針灸治療的6~8周及第12周時，針灸治療的Pain Severity評分顯著下降，但針灸治療3~4周的Pain Severity評分并無顯著性差異，針灸治療不同療程的Worst Pain、Pain-related interference評分均顯著下降。另外，使用針灸治療的Womac Function與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

本研究也存在一定的局限性，如納入RCT的數量較少，樣本量較少；納入研究的質量存在一些不足，其中有1項研究未描述盲法[20]，影響研究結果的證據質量；研究的干預措施包括針刺、電針、耳針，是各組間異質性較高的原因之一，目前缺乏足夠的樣本量來對不同針灸干預措施之間進行比較。故所得結論有待更多大樣本、多中心、高質量的隨機對照試驗進一步證實。

綜上所述，針灸治療能夠顯著降低AIA乳腺癌患者的BPI評分和WOMAC評分，有效改善AIA患者肌肉骨關節的疼痛嚴重程度、疼痛的干擾和極值，對肌肉骨關節的僵硬和協調性也有明顯改善。因此，針灸治療是緩解AIA安全可行的非藥物治療手段之一，但仍需納入更多高質量的研究進一步證實。