慢性阻塞性肺疾病篩查工具準確性的網狀Meta分析

柳月，袁媛

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種以持續存在的呼吸系統癥狀以及氣流受限為特征的可預防、可治療的慢性氣管疾病[1]。2017年數據顯示，COPD居全球死亡原因的第四位，而到2030年COPD將成為全球第三大死亡原因[2]。關于我國COPD患病率的一項最新研究數據表明，我國40歲以上人群中COPD的患病率為13.7%，約有1億人患有COPD[3]。COPD已與高血壓、糖尿病等慢性疾病“并駕齊驅”，成為目前全球主要的公共衛生問題。然而，目前我國公眾對COPD的知曉率較低、基層醫生對COPD相關知識掌握欠佳、金標準肺功能檢查（pulmonary function tests，PFTS）受到技術以及經濟水平限制而普及率較低等問題，限制了COPD早期篩查和診斷的開展[4]。因此，開發一種經濟、便捷的早期篩查方法，對COPD高危人群的識別具有重要意義。2020年COPD全球倡議提出，開展主動病例篩查，對尚未確診的COPD患者進行問卷篩查，是一種有效的早期篩查手段[5]。目前，篩查工具種類繁多且診斷準確性不一，臨床實踐中的最佳篩查工具尚無定論。本研究采用傳統Meta分析和貝葉斯網狀Meta分析相結合的方法對多種COPD篩查工具的診斷價值進行排序，以期為護理實踐中在COPD的篩查提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象：年齡≥35歲且能夠配合完成肺功能檢查；（2）金標準：PFTS〔吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）＜70%〕。排除標準：（1）重復發表；（2）文獻只有摘要，無法獲得原文；（3）無法獲得原始數據，聯系作者后仍無法獲得可用原始數據；（4）未提供閾值或閾值不符；（5）非中、英文。

1.2 文獻檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of Science、中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網，搜索有關COPD篩查及早期診斷工具有效性的診斷性研究。檢索時間限定為建庫至2021-12-31。檢索時采用主題詞和自由詞相結合的方式。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病、COPD、慢阻肺、慢性阻塞性肺病、老慢支”“篩查、評估、診斷”“敏感度/靈敏度、特異度”；英文檢索詞為“Pulmonary disease、Chronic Obstructive Lung Disease、Chronic Obstructive Pulmonary Diseases、COAD、COPD、Chronic Airflow Obstruction*、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Obstructive Pulmonary Disease”“questionnaire*、screen*、diagnosis*”“sensitivity、specificity”。 以 PubMed為例，其具體檢索策略為：（（“pulmonary disease，chronic obstructive”[MeSH Terms]OR “Pulmonary disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Lung Disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Pulmonary Diseases”[Title/Abstract]OR “COAD”[Title/Abstract]OR “COPD”[Title/Abstract]OR “chronic airflow obstruction*”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Airway Disease”[Title/Abstract]OR “Chronic Obstructive Pulmonary Disease”[Title/Abstract]） AND （“questionnaire*”[Title/Abstract]OR “screen*”[Title/Abstract]OR “diagnosis*”[Title/Abstract]）AND （“sensitivity”[Text Word]AND “specificity”[Text Word]）） AND （1975：2021[pdat]）。此外，還輔以手動檢索納入研究的參考文獻以及相關系統評價的參考文獻，以補充檢索中未發現的文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者獨立篩選文獻、提取資料并進行交叉核對，若出現分歧則邀請第3名研究者參與討論進行處理。研究人員閱讀文章題目和摘要初篩后，進而閱讀全文復篩，最終確定納入的文獻。資料提取內容主要包括：（1）納入文獻的基本信息：第一作者、發表時間、國家等。（2）研究文獻的基線特征和診斷信息：樣本量、年齡、篩查工具等。（3）原始數據：真陽性、假陽性、假陰性、真陰性。

1.4 文獻質量評價 采用診斷性試驗質量評價工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies 2，QUADAS-2）[6]對納入文獻進行質量評價，該評價工具內容包括3個等級、14個條目。由2名研究者獨立進行評價，如遇分歧則邀請第3名研究者參與討論進行處理。

1.5 統計學方法 應用Meta-disc 1.4、Stata 15.0軟件進行數據分析。使用Meta-disc 1.4軟件進行閾值效應分析，采用I2值檢驗研究的異質性，當I2≤50%時，認為研究間的異質性較小或不存在，采用固定效應模型，反之采用隨機效應模型；提供效應分析統計量：合并靈敏度、特異度、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）以及曲線下面積（area under curve，AUC）。應用Stata 15.0軟件繪制網狀Meta分析的網絡證據圖，通過累積排序概率曲線下面積（surface under the cumulative ranking，SUCRA）表明各個篩查工具為最佳篩查工具的可能性，并根據SUCRA值大小對篩查工具的靈敏度及特異度進行高低排序。繪制漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢出文獻6 769篇，利用Note Express軟件進行電腦和人工去重，剩余文獻4 386篇；通過閱讀題目和摘要，初篩獲得158篇；通過閱讀全文，最終納入文獻46篇[7-52]，文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow of literature enrollment

2.2 納入文獻的基本特征及質量評價 納入的文獻共包含3類篩查工具：問卷、肺量計和呼氣流量峰值（PEF）峰流速儀。所有文獻與金標準〔PFTS（吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%）〕進行直接比較，其中 7 篇文獻[8-9，14，17-18，25，37]同時包含2種及以上工具與金標準比較，但并無工具之間兩兩直接比較，因此分別提取多組數據。根據QUADAS-2質量評價結果：12 篇文獻[9，14，18-20，23，25，29-30，48，50-51]采用盲法，12 篇文獻[9-10，14，16，31，37，40-41，46-47，51-52]隨機 /連續納入病例，44 篇文獻[7-18，21-52]避免病例對照設計，26 篇文獻[7-8，10，12-14，16-22，25，27-28，32，34，37-40，44，46，50，52]預先設定了閾值，所有文獻描述了失訪情況。各研究對年齡、性別等基線資料描述完整，具有一致性和可比性。納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of the included studies

（續表1）

2.3 Meta分析結果 共39篇文獻[7-45]使用問卷進行篩查，涉及11種問卷，進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為0.62，P＜0.01，提示存在閾值效應，故根據問卷種類進行分析。剔除研究文獻數量＜3篇的問卷〔特拉薩COPD篩查問卷（EGARPOC）、初級保健機構COPD評估問卷（CAPTURE）、COPD評估測試（CAT）、改良COPD診斷問卷（改良CDQ）、COPD健康素養量表（COPD-Q）和簡易篩查問卷〕，剩余5種問卷肺功能問卷（LFQ）、COPD診斷問卷（CDQ）、COPD自我篩查問卷（COPD-SQ）、COPD人群篩查問卷（COPD-PS）和COPD風險量表各自的閾值效應檢驗，其Spearman秩相關系數分別為：0.50、0.57、0.50、0.71、1.00，P值分別為：0.67、＜0.01、0.39、0.11、＜0.01，提示CDQ和COPD風險量表的閾值效應顯著存在，因COPD風險量表僅3篇文獻故放棄對其進行Meta分析。CDQ共23篇文獻[15-37]，剔除靈敏度 ＜特異度的 4篇文獻[24，30，35-36]后，Spearman秩相關系數為0.35，P=0.15。因此，最終納入4種問卷LFQ（I2=52.9%，P=0.12）、CDQ（I2=80.8%，P＜0.01）、COPDSQ（I2=76.5%，P＜0.01）、COPD-PS（I2=93.1%，P＜0.01），提示存在非閾值效應引起的異質性，故均采用隨機效應模型進行Meta分析。

共10篇文獻[14-15，17-18，46-51]使用肺量計進行篩查，進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為0.46，P=0.19，提示不存在閾值效應，Cochran-Q=60.83，I2=85.2%，P＜0.01，提示存在非閾值效應引起的異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析。

共5篇文獻[8-9，25，37，52]使用PEF峰流速儀進行篩查，進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為0.10，P=0.873，提示不存在閾值效應，Cochran-Q=41.45，I2=90.4%，P＜0.01，提示存在非閾值效應引起的異質性，故選擇隨機效應模型進行Meta分析。

共3篇文獻[14，17-18]使用問卷+肺量計進行篩查，進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為1.00，P＜0.01，提示閾值效應顯著存在，故放棄對其進行Meta分析。

共4篇文獻[8-9，25，37]使用問卷 +PEF 峰流速儀進行篩查，進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為0.80，P=0.20，提示不存在閾值效應，Cochran-Q=23.86，I2=87.4%，P＜0.01，提示存在非閾值效應引起的異質性，選擇隨機效應模型進行Meta分析。

Meta分析結果顯示，LFQ、CDQ、COPD-SQ、COPDPS、肺量計、PEF峰流速儀、問卷+PEF峰流速儀診斷COPD的合并靈敏度、合并特異度、合并DOR、AUC的結果見表2。

表2 LFQ、CDQ、COPD-SQ、COPD-PS、肺量計、PEF峰流速儀、問卷+PEF峰流速儀診斷COPD價值的Meta分析結果Table 2 Meta-analysis of combined sensitivity，specificity，DOR and AUC of included studies

2.4 網狀Meta分析結果

2.4.1 證據網絡圖 證據網絡圖以金標準PFTS為中心，其他COPD篩查工具為節點形成放射網狀結構，網絡圖中點與線的大小與研究數量呈正比，即線條越粗，則表示比較該篩查工具的研究數量越多，結果顯示，比較CDQ與金標準的研究數量最多，比較EGARPOC、改良CDQ、COPD-Q、簡易篩查問卷與金標準的研究數量最少，見圖2。

圖2 篩查工具比較的證據網絡圖Figure 2 Network evidence of frequencies of use of seven COPD screening tools

2.4.2 閾值效應及一致性檢驗 剔除存在顯著閾值效應的篩查工具，對剩余的 7種篩查工具 LFQ[12-14]、CDQ[15-37]、COPD-SQ[12，25，28，39-40]、COPD-PS[12-13，16，28，42-43]、 肺 量計[14-15，17-18，46-51]、PEF 峰 流速 儀[8-9，25，37，52]、問卷 +PEF峰流速儀[8-9，25，37]進行整體閾值效應檢驗，Spearman秩相關系數為0.54，P＜0.01，提示存在閾值效應，但不顯著，可以嘗試進行網狀Meta分析。與傳統Meta分析不同，網狀Meta分析的一致性指直接與間接比較結果的相似度。本研究納入的文獻均為各篩查工具與金標準的比較，故未進行一致性檢驗。

2.4.3 靈敏度和特異度 7種COPD篩查工具靈敏度、特異度的網狀Meta分析結果見表3、4。網狀Meta分析的靈敏度結果顯示，CDQ、COPD-SQ、COPD-PS、肺量計、PEF峰流速儀、問卷+PEF峰流速儀的靈敏度低于金標準（PFTS）（P＜0.05）；COPD-SQ、COPD-PS、肺量計的靈敏度低于PEF峰流速儀（P＜0.05）；LFQ和CDQ的靈敏度高于肺量計（P＜0.05）；CDQ的靈敏度高于COPD-PS和COPD-SQ（P＜0.05）。

表3 COPD篩查工具靈敏度的網狀Meta分析結果〔OR（95%CI）〕Table 3 Results of network meta-analysis of sensitivity of seven COPD screening tools

表4 COPD篩查工具特異度的網狀Meta分析結果〔OR（95%CI）〕Table 4 Results of network meta-analysis of specificity of seven COPD screening tools

網狀Meta分析的特異度結果顯示，LFQ、CDQ、COPDSQ、COPD-PS、肺量計、PEF峰流速儀、問卷+PEF峰流速儀的特異度低于金標準（PFTS）（P＜0.05）；CDQ的特異度低于COPD-SQ、COPD-PS、肺量計、問卷+PEF峰流速儀（P＜0.05）；LFQ的特異度低于肺量計（P＜0.05）。

2.4.4 結果排序 7種COPD篩查工具靈敏度和特異度的累積概率（圖3）顯示，靈敏度SUCRA值由高到低為：PEF峰流速 儀（72.7%）＞CDQ（70.1%）＞LFQ（61.8%）＞問 卷 +PEF峰流速儀（45.3%）＞COPD-SQ（28.5%）＞COPD-PS（13.2%）＞肺量計（9.1%）；特異度SUCRA值從高到低為：肺量計（76.8%）＞問卷+PEF峰流速儀（66.7%）＞COPD-SQ（46.7%）＞PEF峰流速儀（45.8%）＞COPD-PS（39.2%）＞LFQ（11.9%）＞CDQ（8.2%）。

2.4.5 敏感性及發表偏倚分析 本研究針對研究人群的不同進行了敏感性分析，在排除研究人群年齡≥60歲的研究[26]后，結果表明靈敏度和特異度SUCRA值的排序結果與排除之前未發生重要改變。漏斗圖結果（圖4）顯示有部分研究落在漏斗圖外側，表明目前所納入的文獻可能存在發表偏倚或者是由小樣本效應所致。

圖3 各篩查工具靈敏度和特異度的累積排序概率曲線圖Figure 3 The surface under the cumulative ranking curve for sensitivity and specificity of seven COPD screening tools

圖4 各篩查工具靈敏度和特異度的漏斗圖Figure 4 Funnel diagram of sensitivity and specificity of seven COPD screening tools

3 討論

3.1 PEF峰流速儀的靈敏度較高、肺量計的特異度較高 在人群中進行COPD篩查的主要目的是為了快速、準確識別高風險人群，早發現、早治療是延緩COPD進程及減輕疾病負擔的有效手段，因此需要靈敏度較高的篩查工具。本研究納入46篇文獻，涉及7種篩查工具，根據SUCRA值排序結果顯示，靈敏度較高的前3位篩查工具為PEF峰流速儀、CDQ和LFQ，特異度較高的前3位篩查工具為肺量計、問卷+PEF峰流速儀和COPD-SQ。PEF是指用力呼氣時的最高流量，能反映氣道的通暢性。由峰流速儀測得的PEF價格低廉、使用方便、可重復性好，已廣泛用于COPD患者的診斷、檢測和管理[53]。田佳[54]通過對廣州地區40歲以上人群進行篩查發現，用峰流速儀測定PEF能夠較好地監測COPD患者的氣流受限，其篩檢COPD的特異度、陰性預測值、陽性預測值分別為83.8%、97%和35.1%。劉亞男[55]認為，峰流速儀的優勢在于其對重度-極重度氣流受限患者敏感性優于問卷調查，但對氣流受限程度輕、生活質量好的患者敏感性低，容易漏診。因此作為篩檢或初步診斷COPD的工具，峰流速儀與問卷調查聯合檢測，可有效彌補峰流速儀對輕度氣流受限患者敏感性的不足，以及問卷調查對重度-極重度氣流受限與非吸煙患者敏感性的不足，更好地發現COPD。肺計量檢查是基層醫療機構呼吸系統慢性病實施早期篩查與干預管理的適宜衛生技術，根據我國肺功能檢查指南和美國胸科學會（ATS）/歐洲呼吸協會（ERS）肺功能檢查標準要求，每臺儀器需每天使用容量定標筒進行容量定標，容量定標筒的準確性直接影響肺功能儀數據的準確性，若容量定標筒的準確性和穩定性不達標，那么必然會導致肺量計的計量結果不準確，但目前量定標筒的性能是否能滿足臨床需求尚缺乏相關研究[56]。

CDQ[57]是目前使用最廣泛的篩查問卷，國際基層氣道組織（IPAG）和國際基層呼吸疾病聯盟（IPCRG）推薦基層醫療機構使用該問卷對40歲以上吸煙人群進行COPD篩查，原版CDQ由2個分問卷COPD篩查問卷和COPD/哮喘鑒別問卷構成，共8個條目。在后續研究中，設計者在原評分系統的基礎上，設計了雙分界點模型，受試者被劃分為低可能性人群（＜16.5分）、中可能性人群（16.5～19.5分）和高可能性人群（＞19.5分），該預測模型的靈敏度和特異度分別為54%～82%和58%～88%，但原始CDQ問卷設定的雙分界點模式，在后續研究中受到質疑[58]。KOTZ等[29]對676例受試者進行CDQ問卷調查及肺功能檢測，發現CDQ診斷受試者的AUC僅為0.65；STANLEY等[31]研究顯示，CDQ問卷評分為16.5分時，靈敏度和特異度分別為80%和47%；以14.5分作為分界值則可獲得91%的靈敏度，但同時會導致35%的假陽性率。我國學者ZHANG等[59]在原版CDQ問卷的基礎上，根據我國人群特征設計增加了二手煙和化工顆粒的暴露、兒童期呼吸系統疾病等內容，將靈敏度和特異度提高至83%和73%，最終形成具有11個條目的改良版CDQ。

COPD-SQ[40]問卷較適用于我國人群，包括7個項目，總分38分。此問卷補充了中國人群常見的廚房生物燃料暴露這一危險因素，目前主要應用于社區居民的自我篩查，研究顯示在基層對COPD-SQ篩查陽性者進一步行肺功能檢查，可大幅提高肺功能檢查效率，減輕醫療負擔。COPD-SQ的缺點在于問卷最佳分界值為16分時，驗證隊列靈敏度較低，漏檢率較高。此外該問卷在基層醫療機構的應用研究較少，且受試人群多來自廣東省，需要更多研究評價結論的外推性[60]。LFQ是由HANANIA等[61]通過回顧性調查研究根據COPD的危險因素及其相關癥狀研究制定，其包含5個條目，其中有3個與癥狀相關的條目（咳嗽、喘息、氣促）和2個一般人口學因素（年齡和吸煙史），且對調查人群的年齡沒有嚴格限制。目前中國對LFQ問卷篩查效力的研究很少，韓丁[12]研究顯示，LFQ問卷診斷COPD的靈敏度為85%，AUC為0.75。LFQ問卷具有分界值特異度高且靈敏度較高的優點，即使在AUC不理想的情況下依然能保證篩查的低漏檢率，用于肺功能檢查前篩查有較大優勢。但該問卷未考慮香煙以外的顆粒物暴露對COPD的影響，且樣本量僅來自印度[14]、希臘[13]以及中國[12]，其篩查準確性仍需多中心的研究進一步驗證。

3.2 針對人群特征實施個體化聯合篩查方案 早期篩查是防治COPD的關鍵步驟，臨床護理人員應針對人群背景及年齡特征選擇篩查工具，以提高篩查的準確性。目前國際上應用最廣泛的篩查工具是CDQ，但其受到人群背景以及年齡范圍的限制僅能在一定范圍內表現出較高的篩查準確性。因而，在臨床實際應用中護理人員要根據受檢人群特征合理選擇篩查工具。本研究的Meta分析結果顯示：PEF峰流速儀、CDQ的靈敏度較高，肺量計、問卷+PEF峰流速儀的特異度較高，這為我國COPD的社區篩查工作提供一定理論依據。護理人員在開展社區篩查工作時可根據PEF峰流速儀、肺量計、CDQ等問卷的各自特征制定聯合篩查方案；但同時也應注意到人群特征有針對性的選擇篩查工具。綜上所述，臨床篩查工作中可考慮開展個體化聯合篩查方案，降低誤篩及漏篩率，從而提升篩查準確性，為COPD的防治工作奠定基礎。

3.3 本研究的局限性 本研究所納入的文獻評價質量較高，但仍存在以下不足：（1）缺乏篩查工具間兩兩直接比較的研究，無法形成閉合的網絡證據圖，故無法對研究間的不一致性進行評價；（2）部分篩查工具的納入研究較少，支持薄弱，可能會導致研究結果存在一定的選擇性偏倚；（3）僅納入了中英文文獻，可能會存在一定語言偏倚。

綜上所述，開展經濟、便捷的早期篩查對COPD高危人群的識別具有重要意義。當前證據表明，在常用的COPD篩查工具中，PEF峰流速儀的靈敏度較高，肺量計的特異度較高，峰流速儀與問卷檢測聯合篩查有助于降低誤篩及漏篩率，提升篩查準確率。受本研究數量及質量的限制，本結論未來仍需更大樣本量、多中心、高質量的臨床研究予以驗證。

作者貢獻：柳月提出研究思路，文獻檢索策略制定，結果的分析與解釋，撰寫論文，進行論文的修訂；袁媛進行數據收集、整理、統計學處理、繪制圖表，負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。