靜息態功能磁共振局部一致性在抑郁障礙伴失眠癥狀患者中的研究進展

陳品琪，張麗清，向婷，孫熙哲，潘集陽*

抑郁在全球范圍內廣泛流行。根據美國《精神障礙診斷與統計手冊第五版》（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5），抑郁障礙患者的臨床表現較為典型，具有思維遲緩、情緒低落、意志減弱等表現。世界衛生組織最新數據表明，全球抑郁癥的發病率約為3.1%，而據不完全統計，我國抑郁癥的發病率高達5%～6%，并且呈逐年增加的趨勢。2015年全球疾病負擔研究系列報告分析表明，抑郁障礙是全球第三大致殘病因，不僅嚴重損害患者生命健康，還造成社會巨大經濟損失[1]。多數前來就診的抑郁障礙患者的主訴和首發癥狀均為失眠，該癥狀容易掩蓋導致失眠的情緒因素，使患者將情緒低落歸結于不良的睡眠質量。研究表明，92%的重性抑郁患者存在睡眠障礙，其中85.2%的抑郁患者伴發失眠癥狀，多數失眠患者臨床表現為入睡困難、早醒及易醒[2]，而抑郁患者多表現為快速動眼睡眠（REM）的去抑制現象[3]，從而影響睡眠質量。

失眠為抑郁障礙的主要癥狀之一，是抑郁障礙發作的主要獨立危險因素，抑郁障礙患者失眠的發生率較高，其中失眠患者罹患抑郁障礙的風險是不失眠者的2倍[4]，而且失眠與抑郁復發[5]和自殺[6]的風險升高、抑郁嚴重程度[7]以及不良的抗抑郁治療反應[8]相關。對抑郁障礙伴失眠癥狀患者，給予抗失眠治療能夠改善抑郁癥狀[9]，且給予抗抑郁治療也能夠減緩失眠癥狀。綜上，失眠與抑郁障礙之間可能存在雙向關系[10]。

目前臨床上用于評估患者睡眠狀況的主觀方法大多是基于受試者的主觀感受進行，同時為了確保診斷的準確性，通常還需結合客觀評估工具，如多導睡眠監測（polysomnography，PSG）、體動記錄儀（actigraphy，ACT）、多次睡眠潛伏期試驗評估患者睡眠狀況。但無論是抑郁障礙還是失眠，均影響患者生存質量，還會嚴重影響患者大腦神經功能，從而導致患者出現日間疲勞、記憶減退、注意力不集中、焦慮抑郁、自殺自傷和藥物濫用等心理行為問題[11-15]。因此，準確評價抑郁障礙患者的睡眠狀況是預防抑郁障礙進一步發展的前提和基礎。靜息態功能磁共振成像（resting state functional MRI，rs-fMRI）可以通過測量腦功能連通性研究抑郁障礙以及失眠是如何影響大腦的。目前研究已證明，睡眠與喚醒有關的神經活動均能采用rs-fMRI測量，如一項針對睡眠質量、睡眠持續時間以及失眠等睡眠障礙的觀察性研究表明，睡眠可能會在短期內影響大腦內在神經活動[16-17]。因為在神經網絡內神經活動的組織在各種條件下具有穩定性[18]，所以采用rs-fMRI可以通過血氧作用間接測量內在神經活動，從而揭示大腦如何在相互連接的網絡中進行交互。

目前大多關于睡眠評估工具的綜述僅說明了主客觀評估工具的效用，極少綜述指出與抑郁障礙伴失眠癥狀相關的評估指標，也很少圍繞rs-fMRI技術作為睡眠狀況的客觀評估工具進行闡述。因此，本文旨在對抑郁障礙患者的失眠癥狀進行評估的rs-fMRI和所涉及的客觀評估指標的研究予以簡要綜述，在此基礎上，比較單相抑郁障礙（unipolar depression disorder，UDD）與雙相抑郁障礙（bipolar depression disorder，BDD）患者之間在影像學參數上的區別，為臨床上早期預防和鑒別診斷UDD與BDD提供實用性參考，也為未來研究提出實用性建議和新思路。

1 本文文獻檢索策略

以“Resting-state Functional Magnetic Resonance Imaging，rs-fMRI，regional homogeneity，ReHo，Unipolar Depression Disorder，Bipolar Depression Disorder，Depression，Insomnia”為關鍵詞，檢索PuMed，Embase，Web of Science，Cochrane Library、中國知網數據庫中的相關文獻，檢索時間為建庫至2022年1月，納入標準為已發表的文獻且可閱讀該文獻的全部正文內容；排除標準為與研究問題無關、無法找到摘要和全文信息或重復的文獻。

2 rs-fMRI局部一致性在抑郁障礙伴失眠癥狀患者中的研究現狀

失眠能夠導致患者出現異常行為表現，如異常的認知功能和情緒調節等。采用PSG和ACT客觀評估抑郁障礙伴失眠癥狀患者的睡眠狀況仍不足以幫助臨床工作者早期鑒別診斷UDD與BDD以及評估其失眠癥狀導致的腦功能損害，因為兩者在睡眠參數方面很相似。rs-fMRI是基于血氧水平依賴信號來觀察在靜息狀態下大腦功能活動的方法，其能夠反映靜息態下腦功能的生理或病理狀態，對臨床上早期疾病診斷和療效評價發揮重要作用。rs-fMRI分析方法主要包括功能分離和功能整合兩種[19]。功能分離旨在探究局部腦區范圍內的神經功能變化特征，主要有局部一致性分析法（regional homogeneity，ReHo）以及低頻振幅分析法（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）[20]；功能整合則是研究不同腦區在神經生理活動方面存在的相互聯系，主要包括有效連接（effective connectivity，EC）和功能連接（functioal connectivity，FC）兩種形式[19]。ReHo是以在一個功能集群內每個體素血流動力學的相似性以及同一集群內體素的動態同步性為基礎，通過計算體素與相鄰體素在時間序列上的肯德爾和諧系數來對腦功能一致性進行評估的方法。ReHo值增高，說明局部腦區的活動狀態在時間序列上趨于一致；ReHo值降低，說明局部腦區在時間序列上活動狀態的無序性。局部一致性分析不僅能研究靜息態下大腦局部神經動力學變化，而且可為探討抑郁障礙伴失眠癥狀的病理機制提出新思路[21]。目前研究已經通過rs-fMRI證實了人腦在靜息狀態下存在大量神經元活動[22-23]，并發現人腦通過不同腦功能連接效應和腦網絡的調制實現大腦活動[24]。近年來，國內外越來越多研究基于rs-fMRI探索人腦基本生理功能相關網絡，如抑郁障礙、雙相情感障礙（bipolar disorder，BD）[25]、失眠障礙[26-27]、晝夜節律紊亂[28]等引發的大腦自發神經活動相關網絡結構的改變。隨著rs-fMRI在睡眠障礙領域的應用，目前研究已表明睡眠障礙患者具有多項腦功能活動異常，這為睡眠障礙的分型、療法的選用及療效評估等提供了重要依據[29-30]。

2.1 海馬 青少年大腦海馬體積的改變程度與抑郁癥的發生[31]、睡眠參數（睡眠效率低下、入睡后清醒時間延長）以及失眠障礙聯系密切[32]。重要的是，失眠障礙[33]和青少年抑郁障礙[34]患者大腦中均存在海馬代謝呈偏側化紊亂〔即左側額葉海馬內N-乙酰天門冬氨酸（ N-acetyl aspartate，NAA）和肌酸水平明顯高于右側額葉〕的現象，這說明海馬代謝偏側化紊亂可能是失眠障礙和抑郁障礙共同特征之一。國內一項針對抑郁障礙患者的rs-fMRI研究也表明，患者左側海馬旁回ReHo值顯著下降，先前研究已證實海馬旁回在記憶編碼和恢復中的重要地位，因而海馬旁回異常神經活動可能致使抑郁障礙患者出現記憶力下降癥狀[35]。這同時也可能說明，抑郁障礙患者早期海馬體積的改變可能會使得患者失眠癥狀進一步發展。

2.2 頂葉 研究者發現在大腦頂葉中，失眠障礙患者的左側楔前葉和右側頂上小葉的ReHo值升高，左側頂上小葉的ReHo值下降[36]以及雙側頂葉和楔前葉皮質區域的體積減小[37]。左側楔前葉和右側頂上小葉ReHo值上升代表患者入睡前頂葉相關腦區自發活動異常加強，這些腦區的皮質有可能發生過度覺醒反應，從而延緩了入睡與睡眠維持。韓耀輝[36]研究還表明右側頂小葉ReHo值上升且與匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）總分呈正相關，左側頂上小葉ReHo值降低且與患者N1期睡眠比例呈負相關。上述結果分別說明左、右側頂上小葉的ReHo值改變與患者主客觀睡眠評估存在緊密聯系。值得一提的是，該研究中左、右腦頂上小葉ReHo值的變化呈相反狀態，這估計是由于左、右腦功能異質性所致，以后研究可以加大樣本量以求進一步確認。

2.3 杏仁核 一項關于抑郁癥認知模型的神經機制的綜述指出與正常對照組相比，失眠障礙和抑郁障礙患者大腦中杏仁核區域對高水平的負性刺激更為敏感[38]，且對負性刺激的反應程度與總睡眠時間、睡眠效率、慢波睡眠和REM睡眠時間呈負相關，與睡眠潛伏期呈正相關[39]，這可能是由于抑郁障礙患者大腦中杏仁核-海馬和海馬旁靜息態功能連接異常導致了患者主觀幸福感下降和嚴重的抑郁癥狀、躁狂癥狀、疲倦癥狀[40]，具體來說靜息態下抑郁障礙患者與正常對照組相比，其杏仁核-海馬和杏仁核-額葉FC下降。相似地，HUANG等[41]應用rs-fMRI研究杏仁核的連接情況時發現原發性失眠障礙患者杏仁核與周圍腦區出現異常連接。上述結果均提示情緒回路的異常與失眠癥狀有關。

2.4 額葉 國內外研究者已經利用神經影像學方法發現抑郁障礙伴失眠癥狀患者大腦中的眶額皮質內側灰質體積減小，且減小程度與主觀失眠嚴重程度[37]以及高皮質醇水平相關[42]。目前研究發現成年人和青少年抑郁障礙患者均在前額葉表現出低代謝狀態，患者左前額葉NAA值明顯下降，且與抑郁的嚴重程度呈負相關[42]。因此，抑郁障礙患者皮質醇分泌的增加可能導致前額葉皮質的腦功能改變，同時伴發睡眠紊亂，特別是失眠患者，其前額葉皮質功能下降可能會更明顯，如有學者通過分析失眠障礙患者和正常對照組的ALFF值發現，失眠障礙患者雙側內側前額葉皮質[43]、左眶額回、下額回和右額中回的ALFF值、左上額葉ReHo值下降，且左上額葉ReHo值的下降以及左眶額回、下額回和右額中回ALFF值的下降與失眠持續時間呈負相關，并且左上額葉和額中回的ReHo值與PSQI得分呈負相關[44]，有學者指出這是由于失眠障礙患者對前額葉中下回的激活減少導致的，在睡眠質量改善后可恢復正常[45]。因此，通過顱腦磁刺激和其他改善前額葉功能的療法可能有助于睡眠障礙患者認知功能的改善，減少不良預后的發生。

在額葉的扣帶回區域中，背側前扣帶回負責認知、運動、執行等相關功能，其激活減弱可能是導致失眠患者記憶力、行動力減退等癥狀的原因之一[46-47]。此外，失眠患者的主觀睡眠差與背側前扣帶回的激活減少相聯系，表現為背側扣帶回皮質的激活程度與PSQI總分呈負相關[48]。背側前扣帶回的激活不僅能夠抑制消極情感的產生，其激活程度還與對消極情感的抑制程度呈正相關[49]。前扣帶回被認為是大腦生物鐘基因發源地[50]，因此背側前扣帶回異常活動和抑郁障礙及睡眠紊亂的產生有關。類似地，眶額皮質后側扣帶回與海馬系統聯系，從而產生與內側眶額葉有關的積極記憶或與外側眶額葉有關的消極記憶[51-52]。納入336例重性抑郁障礙患者的rs-fMRI研究發現，抑郁障礙患者大腦后側扣帶回皮質和外側眶額皮質之間FC加強[53]，從而抑制了從海馬傳遞來自內側眶額葉的積極記憶，增強來自外側眶額葉的消極記憶，進而導致抑郁障礙的發生、發展。另外，rs-fMRI研究表示，失眠患者大腦左側后扣帶回與左側顳中回的FC下降，且降低程度與PSQI呈正相關[54]。因此，顳葉和后側扣帶回之間FC下降可能影響處于睡眠中的患者對外部聽覺刺激的處理，患者對外部聽覺刺激變得更為敏感而導致失眠。

2.5 島葉 島葉與嚴重焦慮、抑郁等情緒有著密不可分的關系，其功能連通性的改變也與未來抑郁障礙的發病以及睡眠障礙的發生有關。YU等[55]發現失眠障礙和抑郁障礙患者大腦島葉的功能連接增加，這種異常功能連接與患者失眠障礙的嚴重程度呈顯著正相關，而抑郁障礙患者在接受電休克治療后患者大腦島葉異常功能連接出現正常化[56]。一項納入17例女性睡眠障礙患者的對照試驗研究表明，睡眠障礙患者在入睡時大腦島葉、腦島腹前側以及腦島背前側存在過度激活[56-57]，提示島葉功能連接異常及其異常激活可能反映了抑郁障礙患者的情緒調節功能受到損害，島葉功能的異常連接可能導致抑郁障礙的進一步發展，這可能視為抑郁障礙發生發展的一個潛在危險因素。

2.6 小腦 小腦除具有調節運動的平衡和肌肉張力等功能外，還具有調節注意力、記憶力和言語等認知功能以及調節各種情緒反應功能等。小腦后葉在精細動作協調功能中發揮主要作用，其主要接受來自上行性網狀結構激動系統和大腦皮質的信息。失眠患者的雙側小腦后葉ReHo值上升，而且右側小腦后葉的ReHo值與N3期睡眠比例呈負相關[36]。目前已證實N3期睡眠比例與認知功能和陳述性記憶呈正相關[58]。而右小腦后葉的ReHo值與N3期睡眠比例呈負相關，表明小腦的自發活動水平升高可能是慢波睡眠抑制的原因或結果，并且ReHo值升高可能與慢波睡眠減少相關的睡眠感缺失、醒后未恢復感、日間精力不足、疲勞感和認知功能受損等有關[51]。

2.7 顳葉 顳葉不僅是聽覺與語言信息處理的重要場所，也參與記憶力、注意力以及情緒等認知情感功能的調節。研究發現，失眠患者語言功能損傷與顳上回、楔葉和梭狀回[59]的ReHo值異常有關，值得注意的是，顳葉ReHo值與積極情緒呈負相關，有學者認為顳葉ReHo值異常上升也許是由于過度覺醒所引發的消極情緒、失眠持續時間增加以及主觀睡眠質量差所導致[59]，具體來說，顳上回ReHo值的異常上升和PSQI總分呈正相關[51]，表明失眠癥狀與顳葉，特別是顳上回區域的腦功能異常有關。

2.8 丘腦 丘腦在維持清醒中扮演重要角色，特別是丘腦網狀核，丘腦網狀核是睡眠紡錘波生成的腦區，紡錘波是睡眠N2期的標志性反應，其特點為阻斷外界干擾和保持睡眠抑制性處理，還與信息整合和記憶相關[60-61]。早期應用PET技術對睡眠進行研究的報告表明，失眠患者相對于正常對照者，其在N2期和覺醒狀態下大腦代謝物增多，從覺醒狀態到睡眠狀態之間的腦部廣泛抑制水平下降[62]。這代表丘腦在調控睡眠，尤其維持清醒和睡眠連續性中發揮重要作用。國內研究者也在失眠患者左側丘腦觀察到ReHo值異常上升，再次證實失眠患者腦覺醒水平增高的理論，即丘腦ReHo值升高或許致使失眠患者過度覺醒并妨礙及延緩入睡，即使患者在入睡后，這種覺醒過度仍然會干擾睡眠，從而干擾患者維持睡眠的穩定性以及睡眠結構[36]。

3 UDD與BDD患者在rs-fMRI局部一致性的區別

需要特別強調的是，無論是成年人還是青少年，臨床工作者有時很難鑒別診斷UDD與BDD患者，最初診斷為單相抑郁障礙的患者中有50%是BD患者[63]。近年來，以下鑒別兩者的方法也逐漸被開發：首先，最近研究表明BD影響了大腦感覺運動區的神經活動，從而導致感覺運動區與其他腦區的功能連接異常，同時，BD患者大腦皮質內髓鞘形成減少也主要報告在感覺運動區[64]，因此，感覺運動網絡的改變可能是BD發病機制的敏感性標志；再者，BD患者大腦自發活動的改變主要發生在額葉皮質，不同的是UDD患者主要發生在大腦頂葉皮質，而且BD患者額頂區域之間功能連接比UDD患者更強，這表明額頂葉區域的缺陷可能有助于BDD和UDD的鑒別診斷[65]；其次，ReHo是最廣泛用于提供大腦小區域內局部活動信息的方法，同時也具有較高的信效度，其反映了功能相關腦區的同步神經活動，也被研究者認為很有希望將來用于區分這兩種情感障礙，甚至可以區分閾下BD和UDD，如一項采用rs-fMRI技術針對BD和UDD患者的無藥物治療研究報告發現，丘腦中異常的ReHo值可能有助于區分這兩種疾病[66]，具體而言，BD患者在右側海馬旁回的ReHo值與UDD患者相比有特異性的異常改變，而UDD患者ReHo值的特異性異常改變主要發生在右側區域（主要包括額葉皮質、島葉和小腦）[67]。

4 小結

抑郁障礙伴失眠癥狀的評估工具分為主觀和客觀。主觀評估工具具有簡便易行、成本低的特點，但不能提供睡眠結構的信息和不能明確抑郁障礙以及失眠癥狀引起的生理反應。而在客觀評估工具中，rs-fMRI技術提供了一個安全、無創、可復制的方法揭示睡眠紊亂的發病機制及其合并癥的交互關系，為UDD和BDD患者鑒別診斷開拓了新領域，盡管上述內容簡述了失眠障礙、抑郁障礙以及BD患者均表現出靜息態局部腦功能活動的異常，且各腦區間的功能連接同正常對照組之間有影像學區別，但結果的特異性、穩定性仍存在過多爭議，尚待進一步確定，這可能與研究樣本量不足、疾病嚴重程度或表現形式不同、人口統計學差異等因素有關。因此，今后的研究需要著重考慮這些因素對大腦活動和腦網絡變化的影響機制；再者，大腦各區間的功能連接與局部腦功能活動異常之間是否存有異同，各腦區功能連接能否受到局部腦活動的影響，仍需繼續探索兩者之間的關系，才能清晰理解各腦區在睡眠障礙中的病理機制，但目前rs-fMRI仍處于臨床研究階段，尚無成熟經驗與標準推廣應用，而且仍缺少文獻研究UDD與BDD伴失眠癥狀患者在大腦功能和結構上的特征性標志，也缺乏縱向長期隨訪研究，因此需進一步研究來評估上述指標的特異性，以求針對性治療或進行疾病干預前后rs-fMRI對比臨床試驗，明確治療的作用機制及腦功能變化，最終選取最優化的治療方案，為患者的診治提供新思路。最后，rs-fMRI缺乏實時腦電圖的監測，無法精確識別患者是否處于睡眠狀態，也無法判斷是否真正處于靜息狀態。在未來，腦電圖聯合MRI技術需廣泛應用于睡眠障礙研究，并在臨床研究中顯現出重要價值地位。同時，在臨床上建議采用如認知、情緒調節等有關的神經心理學量表，以主觀評估結合影像學證據，為UDD和BDD伴睡眠紊亂患者的診斷與治療提供更可靠的循證醫學證據。

總之，抑郁障礙與失眠不僅影響人們日常生活質量，而且還可能引發多種異常行為表現，如認知功能下降、情緒調節功能異常等。臨床上采用rs-fMRI技術有助于明確抑郁障礙伴失眠癥狀的病理機制及適應性代償機制，并有較大的潛力空間發現抑郁障礙伴失眠癥狀早期的生物學標志，為臨床早期診斷、治療及干預產生深遠影響。

作者貢獻：陳品琪進行文章的構思與設計，文獻/資料收集、整理，撰寫論文；張麗清、向婷、孫熙哲、潘集陽進行論文的修訂，對文章的知識性內容做批評性審閱，質量控制及審校；陳品琪對文章整體負責。

本文無利益沖突。