甲狀腺功能正常的高血壓患者血清甲狀腺激素水平與高尿酸血癥的相關性研究

趙偉 ，楊珊珊 ，唐榮杰 ，楊芳 ，孫鋒 ，廉秋芳 *

尿酸（uric acid，UA）是嘌呤化合物的最終分解產物，由肝臟產生，并由腎臟（65%～75%）和胃腸道（25%～35%）排出[1-2]。當UA生成增多和/或排泄減少時，血尿酸（serum uric acid，SUA）水平升高，導致高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）[3]。盡管HUA不屬于致命性疾病，但其作為常見的代謝性疾病，與心血管疾病、慢性腎衰竭發生、發展密切相關[4-5]。研究發現我國原發性高血壓（essential hypertension，EH）患者中HUA患病率較高[6]。相關文獻指出，近90%的青少年高血壓患者中SUA水平升高，并且SUA水平與收縮壓（SBP）之間呈正相關[7]。因此，及早識別EH患者發生HUA的危險因素并對其進行相關干預治療至關重要。一直以來，甲狀腺功能障礙被認為與HUA密切相關[8]。甲狀腺功能亢進與減退的患者中均發現SUA水平升高[9-10]。并且有研究表明外源性補充甲狀腺素能夠降低亞臨床甲狀腺功能減退患者SUA水平[11]，提示機體甲狀腺激素水平與SUA水平相關。近年來，有學者研究無明顯甲狀腺功能障礙的受試者中甲狀腺激素水平與HUA的相關性[12]。但目前在甲狀腺功能正常的EH患者中，甲狀腺激素水平與HUA患病風險的相關研究鮮有報道。因此，本研究選取甲狀腺功能正常的EH患者，通過比較非HUA與合并HUA患者血清甲狀腺激素水平的差異，分析甲狀腺激素水平與HUA患病風險的相關性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2019年1月至2020年12月延安大學咸陽醫院心血管內科收治的267例甲狀腺功能正常的EH患者為研究對象，根據是否合并HUA分為非HUA組（166例）與合并HUA組（101例）。納入標準：（1）符合EH診斷標準[13]；（2）甲狀腺功能正常；（3）年齡≥18歲。排除標準：（1）繼發性高血壓患者；（2）患有嚴重的心腦血管疾病，如冠心病、心力衰竭、心律失常、先天性心臟病、腦卒中等患者；（3）合并糖尿病患者；（4）患有嚴重感染、免疫系統疾病、惡性腫瘤、血液系統疾病等患者；（5）近期服用過含噻嗪類利尿劑、激素類藥物、降UA藥物等影響UA水平的患者；（6）既往有甲狀腺功能異常病史者；（7）近半年內服用過影響甲狀腺功能的藥物（如胺碘酮、碘劑、苯妥英鈉等）者；（8）妊娠期婦女。本研究已通過延安大學咸陽醫院醫學倫理委員會批準（YDXYKY-2021-011），研究對象均知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括性別、年齡、體質指數（BMI）、血壓（用臺式血壓計連續測量兩次的右上肢血壓平均值）、吸煙史（香煙＞25支/d）、飲酒史（酒精量：男性＞140 g/周、女性＞70 g/周）。

1.2.2 實驗室檢查指標 采用全自動生化分析儀（日本Hitachi，型號：7080）檢測患者入院次日清晨空腹血總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、血肌酐（Scr）、SUA等水平；采用e601型全自動電化學發光免疫分析儀（德國羅氏公司）測定甲狀腺激素水平，包括促甲狀腺激素（TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）。

1.2.3 診斷標準 （1）EH診斷標準以《中國高血壓防治指南（2018年修訂版）》[13]為依據，即血壓測量標準為非同日3次血壓測量SBP≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓（DBP）≥90 mm Hg；動態血壓測量標準為24 h平均血壓≥130/80 mm Hg，日間≥135/85 mm Hg，夜間≥120/70 mm Hg；或既往明確診斷EH規律使用降壓藥的患者。（2）HUA診斷標準[14]：男性 SUA＞420 μmol/L，女性 SUA＞360 μmol/L。（3）甲狀腺功能正常標準[15]：TSH 為 0.27～4.20 μU/ml，FT3為 3.1～6.8 pmol/L，FT4為 12.0～22.0 pmol/L。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（QR）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析探討EH患者發生HUA的影響因素；采用Pearson相關分析探討甲狀腺激素水平與SUA水平的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究共納入267例甲狀腺功能正常的EH患者，其中男135例、女132例，平均年齡（54.6±10.8）歲。兩組患者性別、年齡、BMI、DBP、吸煙史、飲酒史比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者SBP比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 非HUA組與合并HUA組EH患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension

2.2 兩組患者實驗室檢查指標比較 兩組患者TC、TG、LDL-C、Scr、SUA水平比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；合并HUA組EH患者FT3水平高于非HUA組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者HDL-C、TSH、FT4水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 非HUA組與合并HUA組EH患者實驗室檢查指標比較Table 2 Comparison of biochemical indices between non-HUA and HUA euthyroid patients with essential hypertension

2.3 EH患者發生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析 以EH患者是否發生HUA為因變量，以表1與表2中差異有統計學意義的指標性別、年齡、BMI、DBP、吸煙史、飲酒史、TC、TG、LDL-C、Scr、FT3為自變量進行多因素Logistic回歸分析，各變量賦值情況見表3。結果顯示，男性，BMI值高，TG、LDL-C、Scr、FT3水平升高為EH患者發生HUA的危險因素（P＜0.05）；高齡為EH患者發生HUA的保護因素（P＜0.05），見表4。

表3 多因素Logistic回歸分析變量賦值表Table 3 Variable assignment table for multivariate Logistic regression analysis

表4 EH患者發生HUA影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of HUA in euthyroid patients with essential hypertension

2.4 EH患者FT3水平與SUA水平的相關性分析Pearson相關分析結果顯示，EH患者參考范圍內FT3水平與SUA水平呈正相關（r=0.327，P＜0.001），見圖1。

圖1 EH患者FT3水平與SUA水平相關性分析Figure 1 Scatter plot analysis of correlation between FT3 and SUA levels in euthyroid patients with essential hypertension

3 討論

近年來，關于HUA與EH等不良心血管事件密切相關的報道明顯增多，研究證實SUA水平升高是EH的一個獨立危險因素[16]。有文獻報道在校正混雜因素后，HUA對EH患病風險影響最大，而未發現HUA對糖尿病、心臟病和腦卒中發病風險有影響[17]，提示SUA水平與EH之間存在緊密聯系。但目前導致EH患者HUA發病的影響因素尚存爭議。有研究發現，HUA和痛風會增加甲狀腺功能亢進癥的發病率，而甲狀腺功能亢進癥也會導致SUA水平明顯升高，但低于甲狀腺功能減退癥患者[18]，隨后有研究發現甲狀腺功能減退也與HUA有關[19-20]。然而，甲狀腺功能正常的EH患者血清甲狀腺激素水平是否與HUA相關，目前尚無一致結論。因此，本次研究排除甲狀腺疾病患者和服用影響甲狀腺激素和UA水平藥物的患者，并選擇EH患者作為研究對象探討血清甲狀腺激素水平與HUA患病風險之間的相關性。

關于性別、年齡與HUA的關系，既往文獻報道，男性HUA的發病率較女性高，且男性高發年齡多在40～49歲，女性多在絕經期（48～55歲）之后[21]。本研究結果顯示，男性較女性更易發生HUA，這與既往結果一致。同時發現高齡是HUA的保護因素，分析造成上述結果的原因可能在于本次研究中男性HUA患者占比較高并且男性患HUA年齡較女性而言相對較早。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，BMI、TG、LDL-C水平升高是HUA的危險因素。盧雪婷等[22]指出BMI超標、高TG、高LDL-C是HUA的獨立危險因素，而高HDL-C是HUA的保護因素，本研究結果與之一致。BMI、TG、LDL-C作為代謝相關的指標，上述指標升高會導致能量代謝障礙，SUA在體內蓄積，因此對于HUA高危人群應同時重點監測BMI、TG、LDL-C水平。最后，Scr作為衡量腎臟功能的重要指標，Scr水平升高與HUA密切相關[23]。因為腎臟作為UA排泄的主要器官，腎功能的損害會導致UA排泄減少，SUA水平升高。

本次回顧性分析組間比較結果顯示，非HUA組血清FT3水平低于合并HUA組；Logistic回歸模型提示血清FT3水平升高為EH患者發生HUA的危險因素，而不包括TSH、FT4；Pearson相關分析證實FT3與SUA水平呈正相關。2019年一項納入48 526例健康體檢者的研究發現，不同SUA水平組TSH、FT3、FT4存在顯著差異，SUA水平與FT3、FT4呈線性相關，但與TSH無關[24]。同樣，WANG等[25]收集1 186例甲狀腺功能正常的體檢者進行研究，結果提示血清FT3水平與SUA水平呈獨立正相關。本研究結果與上述研究相似。對于FT3如何影響HUA的發生，推測可能與估算的腎小球濾過率（eGFR）下降有關，然而事實卻并非如此。國外研究者收集2 180例甲狀腺功能正常受試者的臨床信息及血清標本，統計結果顯示FT3水平與eGFR獨立正相關[26]。此外，一項納入10 589例甲狀腺功能正常受試者的橫斷面研究發現FT3與eGFR并無顯著關聯[27]。盡管所得結論不一致，但上述研究至少說明FT3水平的升高并不會導致eGFR下降，從而影響UA排泄，導致HUA發生。相反，UA作為嘌呤代謝的終產物，FT3能夠加速體內嘌呤分解代謝，導致內源性UA生成增多[28]。近期文獻報道稱，FT3可影響肝臟內尿酸鹽的生成，具體機制為FT3與甲狀腺激素受體結合，促進Period-2轉錄，從而達到影響肝臟內核苷酸代謝酶活性與增加尿酸鹽生成的目的[29]。因此，FT3導致HUA發生的相關機制可能與FT3促進UA生成增多相關。

綜上所述，在甲狀腺功能正常的EH患者中，FT3水平升高可能是導致HUA發病的危險因素，FT4和TSH與HUA的發生無明顯相關性。本研究探討甲狀腺功能正常的EH患者血清甲狀腺激素水平與HUA的相關性，為EH合并HUA患者的防治提供依據，對于HUA的早期發現和干預具有一定價值。本研究是基于小樣本量的橫斷面設計，無法解釋FT3與HUA之間的因果關系。此外，研究對象均為住院患者，平均年齡較大，無法代表所有EH患者，尤其不能代表新診斷的EH患者。因此，未來還需要擴大樣本量進行更大規模的前瞻性研究來明確甲狀腺激素水平在EH合并HUA患者中的臨床意義。

作者貢獻：趙偉進行文章構思與設計、結果分析與解釋并撰寫論文；楊珊珊、唐榮杰進行數據收集；楊芳負責文章的質量控制及審校；孫鋒進行數據整理、統計學分析；廉秋芳進行論文的修訂，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。