腦卒中伴睡眠期周期性肢體運動患者的睡眠結構研究

胡婭婭，朱寧，薛孟周

睡眠期周期性肢體運動（periodic limb movements disorder in sleep，PLMS）是指主要發生于非快速動眼睡眠期重復性肢體運動，其特點為睡眠期間短暫、刻板、重復性的踇趾伸直、足踝部背屈，有時累及膝部、髖部及上肢。周期性肢體運動指數（periodic limb movement of sleep index，PLMI）是在睡眠監測中發現規律性肢體運動的次數，PLMI≥15次/h且排除其他疾病引起的睡眠癥狀則為周期性肢體運動障礙（periodic limb movements disorder，PLMD）[1]。成年人PLMD患病率為4%～11%，且隨著年齡增加發病率增加[2-3]。有研究表明，PLMS可能是腦卒中的危險因素，可加重腦卒中患者功能障礙〔美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分升高〕[4]。LIN等[5]研究支持并驗證了上述結果。盡管PLMS與腦卒中嚴重程度和復發率明顯相關，但目前的橫斷面研究仍無法回答二者的時間順序和因果關系[6]。因研究PLMS對腦卒中患者睡眠影響的相關資料較少，本研究擬通過多導睡眠監測（polysomnography，PSG）觀察腦卒中患者的睡眠結構，并對伴PLMS的腦卒中患者進行睡眠結構分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年12月至2022年2月于鄭州大學第二附屬醫院就診的伴睡眠障礙且行PSG的腦卒中患者81例。腦卒中診斷參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[7]中診斷標準。PLMS診斷參考《國際睡眠疾病分類第三版》中睡眠相關運動障礙相關標準：至少連續4次出現腿動事件；腿動事件最短周期（包括腿動事件）為5 s、最大間隔（包括腿動事件）為90 s（若雙腿腿動事件起始點間隔＜5 s，計為單次腿動）[1]。符合上述診斷標準且伴有不同程度睡眠障礙的患者納入此次試驗。排除不寧腿綜合征、快速動眼期睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）、發作性睡病、充血性心力衰竭、原發性高血壓、終末期腎病、脊髓損傷、酒精依賴、帕金森病和Tourette綜合征者。

本研究已獲得鄭州大學第二附屬醫院醫學倫理委員會批準（批件號：2022174），患者本人或其法定代表人簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料采集 由從事睡眠醫學的醫師收集患者基本信息（年齡、性別、身高、體質量、腦卒中類型）及PSG監測數據，計算BMI。信息采集過程中嚴格保守患者隱私。

1.2.2 PSG方法 行PSG前，告知患者監測當日禁服調節睡眠藥物及飲用酒、咖啡、可樂、茶等；日間少睡，避免情緒波動等，保證夜間睡眠質量。在符合以上條件下，于19：00前進入睡眠監測室，待患者適應環境后進行PSG，直至次日7：00離開，記錄時間≥7 h。睡眠檢測分析系統自動記錄并分析腦電圖、眼電圖、下肢肌電圖和口鼻氣流等指標，再由經PSG技術培訓的醫師根據美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊2.6版進行修正[8]，記錄相關監測數據，包括清醒期PLMI、睡眠效率、N1期睡眠占總睡眠時間比例、N2期睡眠占總睡眠時間比例、N3期睡眠占總睡眠時間比例、REM期睡眠占總睡眠時間比例、睡眠呼吸暫停低通氣指數（AHI）、睡眠潛伏期、覺醒指數、周期性肢體運動覺醒指數情況。

依據PLMI將患者分為非PLMS患者（對照組，PLMI＜15次/h）和PLMS患者（試驗組，PLMI≥15次/h）。

1.3 觀察指標 比較兩組患者睡眠結構及相關參數，分析PLMS與睡眠結構及相關參數的相關性。

1.4 統計學方法 應用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料進行正態性檢驗，符合正態分布以（±s）表示，方差齊兩組間比較采用成組t檢驗，否則以M（P25，P75）表示，兩組比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，兩組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Spearman秩相關分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 對照組42例，試驗組39例。兩組患者年齡、性別、BMI、腦卒中類型比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between two groups

2.2 試驗組與對照組患者睡眠結構及相關參數比較試驗組清醒期PLMI、N1期睡眠占總睡眠時間比例、N2期睡眠占總睡眠時間比例、覺醒指數、周期性肢體運動覺醒指數高于對照組，睡眠效率、N3期睡眠占總睡眠時間比例低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者REM期睡眠占總睡眠時間比例、AHI、睡眠潛伏期比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 試驗組與對照組患者睡眠結構及相關參數比較Table 2 Comparison of sleep structure and related parameters between experimental group and control group

2.3 PLMS與睡眠結構及相關參數的相關性分析PLMS與清醒期PLMI、N2期睡眠占總睡眠時間比例、睡眠潛伏期、覺醒指數、周期性肢體運動覺醒指數呈正相關，與睡眠效率呈負相關（P＜0.05），見表3。

表3 PLMS與睡眠結構及相關參數的Spearman秩相關分析Table 3 Spearman rank correlation analysis of PLMS with sleep structure and related parameters

3 討論

睡眠障礙為腦卒中常見的并發癥，臨床表現多樣，是神經內科等諸多學科關注重點。PLMS因其反復刻板性動作而進入大眾視野，但病因尚不明確，有文獻稱其可能與多巴胺能系統受損相關，還可增加心腦血管疾病發病風險[9-10]。目前對于腦血管引發肢體運動的防治并未得到重視，相關報道較少，臨床經驗缺乏。當床伴發現患者睡眠期間肢體異常運動時，臨床上常以腦血管并發癥處理，未進一步探查病因，常因藥物選擇不佳而誘發或加重部分患者癥狀，延誤病情。為此，本研究納入了81例患者，觀察其睡眠結構，為臨床提供理論支持及數據支撐，促進睡眠醫學發展，科學指導用藥，降低患者負擔。

研究發現，伴有PLMS的患者睡眠效率降低、清醒次數增多、睡眠結構失調，PLMS與周期性肢體運動覺醒指數有較強的相關性（rs=0.828）。BENBIR等[4]調查評估了年齡為50～80歲缺血性腦卒中患者，發現54.3%的患者在睡眠中會出現周期性的腿部運動，平均PLMI較高。證實腦破壞性損傷會導致運動通路受損，造成大腦皮質下去抑制，引起A11多巴胺能在腦干脊髓通路中功能減退，促進PLMS進展[9]。這些通路還支配節前交感神經元，其功能減退可導致交感神經興奮，造成心臟病和腦卒中發生風險增加[10]。在最新的一項前瞻性研究中，通過分析PLMS與腦小血管病變的影像學關系，發現PLMS升高與腦小血管疾病相關[11]。再次證實，對于腦卒中患者，腦的器質性病變會加重PLMS發展，是心腦血管疾病一項重要的危險因素。

關于PLMS患者腦神經功能方面，KIM等[12]通過分析腦電圖源定位的增量波段，根據delta帶的腦電圖地形數據進行分析，發現在PLMS發作之前，個體大腦中央周圍區域首先發生變化，然后是額葉和頂葉區域。一項采用正電子發射斷層掃描技術的研究表明，PLMS發生之前，個體雙側大腦中央周圍和右后扣帶回區域與運動相關運動想象激活相對應[13]。越來越多神經影像學和神經解剖學研究證據支持，PLMS的啟動與中央周圍、前額葉背外側和扣帶回區域腦電活動有關，其中，前額葉背外側皮質負責運動控制，后扣帶皮質作為中心節點，在與額頂控制網絡相關的執行運動控制中發揮作用[14-15]。監測睡眠時，筆者也觀察到在發生PLMS前，個體的腦電圖會顯示相應的波幅變化，支持PLMS與皮質額葉、扣帶回的相關性。

在睡眠結構方面，普遍認為PLMS是一種喚醒反應，是造成睡眠碎片化的原因[16-17]。然而，PLMS睡眠結構紊亂的影響程度是有爭議的[18]。PLMS大致可分為兩類，一類僅為PSG觀察的結果，與覺醒無關，無實際意義；一類與覺醒相關[19]。其中，伴有腦電圖喚醒的PLMS已被證明與交感神經介導的脈搏率和血壓增加有關，影響缺血性腦卒中患者的預后[4，10，20]。總結本研究結果，可以看出PLMS與PLMS引起的覺醒存在較強的相關，與整體的覺醒呈弱相關；表明伴PLMS的腦卒中患者雖有引起覺醒的肢體運動，又有無臨床意義的肢體運動。本研究雖未統計預后相關的臨床資料，但在PSG結果報告中可以看出，試驗組較對照組患者睡眠結構更加紊亂，與黃雋英等[21]研究結果一致。因此，本研究認為伴有覺醒的肢體運動會導致腦卒中患者睡眠結構紊亂程度加重，是腦卒中患者預后不良的標志。

然而，PLMS的發生原因是復雜的。一項藥理學研究表明，普拉克索可明顯減少PLMS而不影響覺醒頻率，而氯硝西泮可減少睡眠覺醒但對PLMS無影響[22]。這一證據表明選擇性藥理學方法可以將PLMS與喚醒事件分離。越來越多的研究指出PLMS與覺醒可能沒有直接因果關系，二者之間不是簡單的相互關系，可能受到更復雜的調節機制，包括可能存在的其他睡眠階段事件，是各種影響因素的綜合表現[23-24]。分析本試驗結果，發現患者睡眠結構紊亂可能是由阻塞性睡眠呼吸暫停、伴有覺醒的肢體運動、腦卒中及潛在的危險因素等綜合原因引起的，而通過PLMI顯現。有研究顯示，PLMI≥15次/h是腦卒中復發的強預測因子，可使腦卒中患者BMI和NIHSS評分增加[4，25]。清醒次數增多，睡眠效率降低，二者疊加，則進一步加重患者的臨床癥狀。

本研究中PSG結果顯示，試驗組患者較對照組患者N1、N2期睡眠占總睡眠時間比例增多，N3期睡眠占總睡眠時間比例減少。排除肢體運動引起的睡眠障礙，可能是腦卒中后患者腦血流減少和重新分布、中樞神經遞質失調和細胞因子失衡、神經功能缺損等因素引起的睡眠結構紊亂[26-27]。同時，本研究還發現PLMS與清醒期PLMI和周期性肢體運動覺醒指數存在相關性，不排除病理性改變引起相應的肢體運動，但由于清醒時肢體運動受各種因素影響，未降低日常生活能力，因而受到臨床的忽視，臨床資料較少，要進一步完善相關臨床資料的收集。需指出的是，本研究由于資料為刻板的監測數據，不能動態觀察PLMS與清醒之間因果關系。同時，參與本研究的患者僅來自一個睡眠障礙中心，這可能導致潛在的樣本偏倚和抽樣偏差。在今后的研究中需要更大規模、多中心的研究來探討PLMS對腦卒中患者的影響，為更好地識別、干預和治療PLMS提供新的理論支持。

綜上所述，PLMS的發病機制尚未明確，PLMS與各種條件的關聯很難用單一的機制解釋。但對于腦卒中患者來說，伴有PLMS會增加腦卒中患者睡眠結構紊亂，增加腦卒中復發風險，是腦卒中預后不良的標志。因此，在治療原發病的同時，應結合患者睡眠監測報告，分析睡眠障礙的類型，觀察PLMI及是否伴有覺醒的肢體運動，結合患者的臨床需求選擇合適的藥物，并隨訪服藥后是否出現其他不良反應等，改善睡眠狀況的同時，降低腦卒中復發及加重的因素，從而提高生活質量。

作者貢獻：胡婭婭負責研究方案的構思與設計，數據收集、整理、統計，結果分析與解釋，論文撰寫等工作；朱寧負責睡眠報告的解讀、論文修訂工作，負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責并進行監督管理；薛孟周對研究的實施與可行性進行分析，并對論文進行審校。

本文無利益沖突。