2022版《全球哮喘管理和預防策略》更新解讀

常春，孫永昌

哮喘是影響所有年齡段人群健康的全球問題，1993年美國心肺血液研究所聯合世界衛生組織（WHO）建立“全球哮喘防治創議（Global Initiative for Asthma，GINA）”專家組，目的是提高人們對哮喘的認識，并將科學證據轉化為改善全世界哮喘的方法。1995年，為了提高人們對哮喘的認識并為衛生保健專業人員提供更多管理和控制哮喘的有效方法，GINA出版了《全球哮喘管理和預防策略》（GINA報告）。自2002年以來GINA每年進行更新，并在2006年、2014年和2019年進行了重要修訂。2022版《全球哮喘管理和預防策略》（以下簡稱GINA 2022）根據GINA協會的一個國際專家小組對近期科學文獻的回顧，納入了有關哮喘的新科學證據，并于2022年世界防治哮喘日（5月3日）發布，其更新的重點在于新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）流行期間哮喘的管理、診斷流程、管理路徑及重癥哮喘決策樹等[1]。我國哮喘患病率呈逐年增長的趨勢，最新流行病學調查結果顯示，≥20歲成年人哮喘患病率為4.2%，人數為4 570萬[2]。目前我國哮喘總體控制水平尚不理想，根據GINA定義的哮喘控制水平分級，我國城區哮喘總體控制率為28.5%[3]。哮喘的規范化診斷和治療，特別是實施有效的管理，對于提高哮喘的控制水平，改善患者生活質量具有重要作用。GINA 2022在哮喘診斷、治療、管理所做的更新，對我國哮喘臨床實踐有重要的參考意義。

1 更新要點

1.1 對哮喘的診斷流程進行了修訂 哮喘的診斷是基于哮喘的癥狀和可變氣流受限的客觀依據。但對于初診哮喘和已接受哮喘控制治療的患者，是否應采取同樣的診斷步驟，既往國內外指南均無清晰闡釋。GINA 2022提出，診斷時需采取何種檢查方法取決于患者是否已經接受控制治療，并說明了檢查時的注意事項，見圖1。對于未接受控制治療的患者，應在首次出現哮喘癥狀時記錄有助于哮喘診斷的證據，由于哮喘的癥狀可以自行緩解或經治療后緩解，故患者一旦開始接受控制治療就很難確診為哮喘；對于已經接受控制治療的患者，由于許多在初級保健中被診斷為哮喘的患者（25%～35%）不能被確認患有哮喘，如果患者的哮喘診斷依據沒有歷史記錄，應通過客觀試驗確診[4-8]，見表1。如何減少控制治療以幫助證實哮喘的診斷流程見表2。

圖1 哮喘診斷流程Figure 1 Diagnostic flowchart for clinical practice

表1 已經接受控制治療的患者明確哮喘診斷的步驟Table 1 Steps for confirming the diagnosis of asthma in a patient already taking controller treatment

表2 如何減少控制治療以幫助證實哮喘診斷Table 2 How to step down controller treatment to help confirm the diagnosis of asthma

1.2 對低中收入國家哮喘的診斷和治療方案提供了建議 哮喘患病率和病死率的負擔大多發生在低收入和中等收入國家（LMICs），而其中大部分負擔是可以避免的。GINA 2022提供了關于資源匱乏地區哮喘診斷和管理的詳細指導，其中，鑒別診斷通常需要包括地方性呼吸道疾病和感染、結核病和人類免疫缺陷病毒（HIV）/艾滋病（AIDS）。GINA 2022承認難以獲得肺功能檢測結果是LMICs哮喘診斷的一個障礙，但GINA 2022仍不建議僅根據臨床癥狀進行診斷。當無法進行肺功能測定時，可以通過呼氣流量峰值（PEF）來確認可變呼氣氣流受限。WHO基本非傳染性疾病（PEN）干預措施包將PEF檢測列為管理慢性呼吸系統疾病的一項基本工具，且WHOPEN建議與慢性阻塞性肺疾病（COPD）和其他診斷相比，吸入2噴沙丁胺醇15 min后PEF改善≥20%可增加哮喘診斷的可能性。GINA 2022還建議，進行4周的抗炎試驗性治療且必要時進行1周的口服糖皮質激素（OCS）治療后，若癥狀和PEF得到改善有助于在開始長期控制治療之前確診哮喘（或提示其他診斷）。

1.3 按需吸入型糖皮質激素（ICS）-福莫特羅的使用頻率在哮喘控制評估中的作用 作為優先推薦的緩解藥物，按需ICS-福莫特羅的使用頻率是否應納入哮喘控制狀況的評估中一直有爭議。在評估癥狀控制狀況時，不將每周按需ICS-福莫特羅的使用次數（＞2次或≤2次）作為評估指標之一，此次GINA 2022更新提出了更多理由：關于之前將短效β-受體激動劑（SABA）的使用頻率（＜2 d/周或≥2 d/周）納入癥狀控制的綜合評估，是基于如果1周有＞2 d使用SABA，則患者需要開始控制性治療或增加ICS劑量；且1年內更高的SABA使用次數與更高的嚴重發作風險相關[5-6]，短時間內按需SABA的使用增加與隨后數天或數周嚴重發作的風險增高相關[7]。然而，如果患者將ICS-福莫特羅作為緩解劑，每周使用超過2 d已經提供了額外的控制治療，因此可能不需要進一步增加ICS劑量；且與使用SABA作為緩解劑或單獨使用SABA相比，按需ICS-福莫特羅的使用增加與患者在隨后數天或數周內嚴重惡化風險顯著降低相關[8-9]。因此ICS-福莫特羅作為緩解劑，其使用頻率（≤2次/周或＞2次/周）不包括在癥狀控制的綜合評估中。然而在治療決策中仍應考慮按需使用ICS-福莫特羅的平均頻率。這一問題將在獲得進一步研究證據后再次審議。

1.4 關于疾病嚴重度和“輕度哮喘”的意見 目前對哮喘嚴重程度的定義是基于“難以治療”的概念。重度哮喘的定義已被廣泛接受，且適用于臨床實踐。然而，“輕度哮喘”定義的實用性和相關性卻不太清楚。患者和臨床醫生通常認為“輕度哮喘”意味著低風險，不需要進行控制治療，但高達30%的哮喘死亡病例出現在癥狀發作不頻繁的人群中[10-11]。就哮喘嚴重程度的定義，尤其是“輕度哮喘”的定義和使用，GINA 2022建議展開討論，以就未來是否使用、如何定義“輕度哮喘”達成一致。同時，GINA 2022建議在臨床實踐中，一般應盡可能避免使用“輕度哮喘”一詞；如果使用，應提醒嚴重發作的風險以及使用含ICS治療方案的必要性。

1.5 哮喘的治療 在哮喘的維持治療中，一些問題尚存爭議，如長效抗膽堿藥物（LAMA）的使用、哮喘的第5級治療是否增加一些新的生物靶向治療藥物等。GINA 2022就上述問題進行了推薦并提供了證據，見圖2。

圖2 成年人和青少年哮喘患者的個性化管理Figure 2 Personalized management for adults and adolescents to control symptoms and minimize future risk

具體到成年人和青少年哮喘的治療，指南強調治療過程中按需使用ICS-福莫特羅作為緩解劑是考慮到與SABA作為緩解劑相比，其具有更低的急性發作風險及相似的癥狀控制效果。對于步驟1～2按需低劑量使用ICS-福莫特羅，指南也增加了其他證據，包括系統評價顯示與每日ICS聯合按需SABA相比，按需使用ICS-福莫特羅顯著減少了急診就診或住院風險[12-13]。指南中將抗胸腺基質淋巴細胞生成素（anti-TSLP）作為重度哮喘的新的生物療法納入步驟5[14]，并在重癥哮喘指南中詳細介紹。

1.6 成年人和青少年難治性和重度哮喘的決策樹

GINA 2022更新了報告中的決策樹，包括將anti-TSLP作為該年齡段的一種新的生物療法；對于反復試驗證實沒有2型炎性反應證據的哮喘患者新增了一些治療選擇。

（1）血嗜酸粒細胞增高可能有多種原因，GINA 2022明確指出，對于血嗜酸粒細胞≥300/μl的難治性哮喘患者，考慮生物治療之前應評估有無非哮喘原因包括類圓線蟲感染（類圓線蟲感染通常是無癥狀的）。對于嗜酸粒細胞增多癥患者（即血嗜酸粒細胞≥1 500/μl），應考慮嗜酸性肉芽腫伴多血管炎（EGPA）等原因，且抗白介素4受體（anti-IL-4R）應避免使用，因為此類患者未納入Ⅲ期研究。

（2）TSLP是一種關鍵的上皮細胞因子，位于多個炎癥級聯的上游。GINA 2022決策樹中提到TSLP對于年齡≥12歲的重癥哮喘患者是一種附加的生物療法，對于高血嗜酸粒細胞或高呼出氣一氧化氮（FeNO）患者，其在減少急性加重風險方面有最大收益。另外，一項anti-TSLP研究已經考慮將其應用于反復試驗證實沒有2型炎性反應證據的、年齡≥12歲的哮喘患者作為附加療法，但尚無充分證據表明可用于OCS維持治療患者。

（3）成年人和青少年附加anti-IL-4R。一項anti-IL-4R的研究已經考慮將其應用于年齡≥12歲、反復試驗證實沒有2型炎性反應證據且需要OCS維持治療的患者作為附加療法。

（4）妊娠期附加anti-IgE，關于妊娠期重癥哮喘治療的證據非常稀少，且妊娠期使用生物療法的風險需要與哮喘未控制對母嬰的風險相權衡；一項注冊研究發現，妊娠期使用奧馬珠單抗（omalizumab）不會增加先天畸形的風險。

（5）指南中增加了嗜酸粒細胞增多、2型哮喘患者附加應用anti-IgE、anti-IL-5/5R、anti-IL-4R的系統性回顧和薈萃分析結果。

（6）指南還明確指出維持性OCS作為最后的治療手段，因為其具有嚴重長期不良反應的風險，故維持性OCS僅在其他治療均無效且無替代方案時，用作各個年齡組的最后治療方案。

1.7 哮喘-慢性阻塞性肺疾病（ACO）

1.7.1 ACO的定義 ACO和哮喘+COPD是用來統稱同時具有哮喘和COPD臨床特征的持續性氣流受限的患者。這不是對單一疾病的定義，而是用于描述一些發病機制各異的臨床表型。據報道，有15%～32%的患者被醫生診斷為ACO[15-17]。與單獨患有哮喘或COPD的患者相比，ACO患者癥狀負擔更嚴重[18]，急性加重更頻繁[18-20]，生活質量更差[18-19]，肺功能下降更快[18]，死亡率更高[15，20]，消耗的醫療資源更多[19，21]。

1.7.2 ACO的診斷 （1）病史與臨床評估，區分哮喘和COPD有時很困難，一方面是有長期哮喘史的成年人中，可能發現持續氣流受限[20，22-25]，特別是當他們是吸煙者或有其他COPD危險因素時[26-29]；另一方面是當使用快速支氣管擴張劑時，COPD患者可能會出現可逆的氣流受限。區分哮喘和COPD的最有幫助的臨床特征及相應的推薦治療見表3。（2）肺功能檢查，肺功能檢查可以證實存在持續氣流受限或可變氣流受限，ACO的肺功能特點參見表4。

表3 哮喘和/或COPD患者的初始治療Table 3 Approach to initial treatment in patients with asthma and/or COPD

表4 哮喘與COPD的肺功能檢查Table 4 Spirometric measures in asthma and COPD

1.7.3 ACO的治療 （1）初始治療（表3），ACO應按哮喘治療，ICS是治療的關鍵。ICS在預防哮喘癥狀無法控制的患者發病甚至死亡方面發揮著關鍵作用；對這些患者來說，即使看似“輕微”的癥狀也可能有危及生命的急性發作風險[30]。ACO患者初始應使用低或中劑量的ICS，具體取決于癥狀水平和不良反應（包括肺炎）的風險。同時患者通常還需要附加長效β-受體激動劑（LABA）和/或LAMA治療，以保證得到癥狀控制。但具有任何哮喘特征的患者不應單獨使用LABA和/或LAMA治療，而不使用ICS；一項研究發現，ICS-LABA聯合治療比單獨使用LABA治療的住院和死亡風險更低[31]。（2）轉診檢查，有以下情況建議轉診以進一步診斷評估：①接受治療后癥狀持續和/或惡化的患者；②診斷不確定，特別是需要進一步鑒別診斷，如支氣管擴張、結核后瘢痕、細支氣管炎、肺纖維化、肺動脈高壓、心血管疾病和其他引發呼吸系統癥狀的疾病；③疑似哮喘或COPD但癥狀不典型或合并有其他癥狀體征（如咯血、明顯消瘦、盜汗、發熱、支氣管擴張癥狀或其他結構性肺部疾病）應盡早轉診，而無需等待哮喘或COPD的治療試驗；④懷疑有慢性氣道疾病，但ACO特征很少時；⑤患者的合并癥可能影響呼吸道疾病評估和管理時；⑥根據GINA和慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD），哮喘、COPD或ACO治療管理期間出現問題也應轉診。

1.8 一些其他的更新要點 （1）使用電子煙會增加呼吸系統癥狀和哮喘急性加重的風險；（2）空氣過濾器可以減少細顆粒物的暴露，但對于哮喘的轉歸并無一致的結果；（3）更新了空氣污染與哮喘緊急醫療保健資源利用的相關性證據；（4）電子吸入器檢測可以識別難治性哮喘患者的依從性；（5）在使用了含有中-高劑量ICS的治療方案而哮喘癥狀仍未得到控制的患者，血嗜酸粒細胞水平高和FeNO水平高與哮喘急性加重的高風險相關；（6）對于因哮喘急性發作住院的患者，應繼續或給予含有ICS的治療方案。

2 COVID-19流行期間哮喘的管理

關于COVID-19流行期間哮喘的管理，GINA 2022就一些重點問題進行了闡述，如哮喘是否增加了COVID-19的感染和死亡風險，哮喘患者是否可以接種COVID-19疫苗等。

2.1 COVID-19流行期間哮喘的管理問題 GINA 2022指出，哮喘患者似乎并未出現感染COVID-19的風險增加，系統分析也未顯示控制良好的輕至中度哮喘患者罹患嚴重COVID-19的風險增加；迄今為止的研究表明，哮喘控制良好的患者不會出現與COVID-19相關的死亡風險增加，死亡率似乎比沒有哮喘的人更低。然而需要注意的是，因哮喘需要OCS治療的患者以及住院治療的重度哮喘患者，COVID-19導致的死亡風險增加[32]；這表明繼續良好的哮喘管理是至關重要的，應積極采取措施維持良好的癥狀控制，降低哮喘急性加重的風險并將OCS的需求最小化。

2.2 哮喘管理過程中要考慮到疫情防控的要求 肺功能測定有傳播感染的風險，因此要避免對確診/疑似COVID-19患者進行肺功能測定。在醫療機構，如果需要測量肺功能或PEF，請遵循當地的COVID-19檢測建議和感染控制程序[33]。如果由于當地疫情防控的限制而無法進行肺功能測定，而又需要有關肺功能的信息時，可考慮要求患者在家檢測肺功能。一些治療措施如氧療、誘導痰、手動通氣、無創通氣和插管會導致氣溶膠的產生，故應按照疫情防控要求，遵循當地有關衛生策略和個人防護裝備使用的健康建議。

2.3 哮喘患者接種COVID-19疫苗的建議 目前許多類型的COVID-19疫苗已經在哮喘患者身上進行了試驗且在全世界廣泛使用。一般來說，對疫苗的過敏反應是很罕見的；如果患者對COVID-19疫苗成分（如Pfizer/BioNTech或Moderna的聚乙二醇，或AstraZeneca或J&J/Janssen的聚山梨酯80）有嚴重過敏反應史，應接種其他的COVID-19疫苗。但如果患者只對食物、昆蟲毒液或其他藥物過敏，則可以安全接種COVID-19疫苗。經過權衡獲益和風險后，GINA建議哮喘患者應及時接種COVID-19疫苗，如有可能還應接種加強劑。接種時，通常的疫苗預防措施也適用于哮喘患者，例如：詢問患者是否對疫苗的任何成分有過敏史，如果患者有發熱或其他感染，待到康復后再接種疫苗。對進行生物治療的患者，第一劑生物治療和COVID-19疫苗不應在同一天注射，以便更容易識別兩者的不良反應。GINA還提醒，哮喘患者應每年接種流感疫苗，且流感疫苗和COVID-19疫苗可以在同一天接種。另外，即使接種了疫苗也應在公共場所佩戴口罩。

3 對國內哮喘管理的借鑒意義

GINA 2022對哮喘診斷、管理中的一些既往有疑義的臨床問題進行了較為清晰的闡釋，對我國哮喘的診斷、管理有重要的參考意義。

3.1 哮喘診斷的問題：應強調肺功能的重要性 指南中提到在過去5年中被診斷為哮喘的成年人中，三分之一的人經過12個月的反復測試和停止控制治療后不能被確認患有哮喘，因此準確的哮喘診斷至關重要。對我國哮喘診斷而言，需注意以下幾點。

（1） 可變氣流受限的客觀依據是診斷哮喘的必要條件。哮喘診斷基于特征性癥狀和可變性呼氣氣流受限的證據。然而，在我國肺功能的可獲得性仍然有限，或未得到充分利用，臨床醫生常更多地依賴臨床表現。因此，應在各級醫療機構強調哮喘的診斷應基于癥狀體征及可變氣流受限的客觀依據。

（2） 應在患者首次出現哮喘癥狀時記錄支持哮喘診斷的證據，因為哮喘的特征性表現可自行改善或經治療后改善。在治療開始前應記錄可變性氣流受限的證據，因為經ICS治療后隨著肺功能的改善，氣流受限的可逆性通常降低，如果患者在前幾小時內使用了β-受體激動劑，支氣管擴張劑的反應性可能無法檢測到；另外在一些患者中，隨著時間的推移，氣流受限可能會變得持續或不可逆。因此出現初次癥狀時，應根據其臨床緊迫性決定是否進行進一步檢查，如需要檢查應記錄其肺功能數據或可變性氣流受限數據。對于已接受治療而無哮喘相關數據記錄的患者，應根據其控制情況完善相關檢查。

3.2 哮喘控制評估方面，謹慎使用“輕度哮喘”關于“輕度哮喘”，無論如何定義，患者和臨床醫生均將其解釋為患者處于低風險，不需要控制治療；然而，高達30%的哮喘惡化和死亡發生于癥狀不頻繁的患者（如只進行劇烈運動才出現癥狀者）。我國2015年進行的呼吸系統疾病專項計劃，對GINA定義為“輕度哮喘”患者的情況進行了調查評估。229例符合“輕度哮喘”標準的患者中只有14.2%達到了GINA定義的良好控制標準；26.5%的患者在過去4周內每天使用按需急救藥物；17.8%的患者在過去12個月內出現≥1次急性加重，總體工作效率受損率為27.2%[34]。因此，在臨床實踐中應避免使用“輕度哮喘”一詞，如果需要使用，注意癥狀不常發作或輕度哮喘癥狀的患者仍可能出現嚴重或致命的發作，且這種風險可通過使用低劑量ICS或按需使用低劑量ICS-福莫特羅將其減少1/2甚至2/3。

3.3 關于哮喘的治療、管理 （1）應注意治療要個體化，治療決定應該考慮到患者的特征或表型，這些特征或表型可能預測他們與其他哮喘患者的治療反應的差異。另外，患者對治療效果的預期、心理負擔、一些實際問題（吸入器技術、依從性、使用藥物的能力、患者的成本等）亦應考慮[35]。

（2）在SABA使用方面，我國哮喘患者使用SABA的比例仍然較高，2015年10月至2016年5月進行的我國中心城市支氣管哮喘患者急性發作征兆及其自我管理水平的調查顯示，哮喘癥狀加重或妨礙患者日常生活時，45.8%的患者選擇ICS聯合LABA，23.9%的患者選擇SABA[36]。為了安全起見，GINA提出不應單獨使用SABA治療成年人和青少年哮喘。應強調按需低劑量使用ICS-福莫特羅作為緩解劑是大多數人的首選治療。

總之，GINA 2022在一些臨床關注的重要問題上進行了更清晰的闡述，如強調診斷時需采取何種檢查方法取決于患者是否已經接受控制治療，對LMICs哮喘的診斷和治療方案提供了建議，在哮喘第5級治療中增加了新的生物靶向藥物，建議哮喘患者應及時接種COVID-19疫苗等。上述推薦對我國哮喘的管理實踐有重要的參考意義。

作者貢獻：常春負責論文撰寫；孫永昌負責論文的初始設計指導，對論文整體負責。

本文無利益沖突。