養心疏肝方防治HER-2陽性乳腺癌相關抑郁狀態療效觀察

李書園，劉曉菲，王鳳儀，宿琦琦

(山東中醫藥大學，山東 濟南 250014)

乳腺癌中HER-2陽性過表達與乳腺癌細胞強侵襲性、不良預后存在密切關聯性[1]，《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南 2021》[2]中，曲妥珠單抗(商品名：赫賽汀)聯合化療藥物是HER2陽性乳腺癌輔助治療的標準方案。但赫賽汀存在焦慮、抑郁、心臟毒性[3]等副作用。臨床上靶向治療期的乳腺癌患者常可見情緒低落、精神抑郁、多思善慮、失眠、精力不足、體力下降等“腫瘤相關抑郁狀態”[4]，屬中醫學“郁證”范疇。相關文獻報道，癌癥患者合并抑郁癥的平均患病率在8%～24%[5]，腫瘤診療過程中患者可出現情緒障礙，而抑郁等副情緒又會促進腫瘤的發展，二者交叉相互作用[6]。因此，情緒干預應與抗腫瘤同時進行，盡早治療。中醫在治療情志病方面具有獨特優勢[7]。因乳腺癌靶向期患者多身體虛弱，陰血不足，久之心神失養，肝血不榮，從而出現上述癥狀。基于此，治療郁證當從心肝論治。本研究以養心疏肝為原則，選取逍遙散合開心散治療郁證經典方組成養心疏肝方，觀察其在HER-2陽性乳腺癌患者赫賽汀靶向治療期間對相關抑郁狀態及赫賽汀心臟毒性的防治、緩解作用，為臨床治療提供依據。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2020年5月—2021年5月在山東中醫藥大學附屬醫院治療的赫賽汀靶向治療期的HER-2陽性女性乳腺癌患者114例，按照《衛生統計學》[8]中的隨機數字表法隨機分為對照組(赫賽汀組)和試驗組(赫賽汀+逍遙散合開心散組)，兩組各57例。其中，對照組中1人因經濟原因退出試驗，1人因第1周期治療后發生骨轉移退出試驗；試驗組中1人因中藥成分過敏退出試驗，1人因赫賽汀過敏退出試驗。故兩組最終有效人數均為55人。經檢驗，兩組患者在年齡、手術方式、放化療、腫瘤分期等方面比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理學要求。

1.2 診斷標準

參考《中國臨床腫瘤學會(CSCO)乳腺癌診療指南 2021》[2]，HER-2陽性定義為免疫組織結果為+++或ISH陽性。

1.3 納入標準

①符合Her-2陽性乳腺癌的診斷標準者；②靶向治療期者；③靶向治療不與放化療同時進行者；④年齡18～75歲；⑤非妊娠及哺乳期婦女；⑥相關輔助檢查及主要臟器功能基本正常者；⑦治療前無全身其他臟器轉移者；⑧自愿參加本課題，簽署知情同意者。

1.4 排除標準

①正在參加其他臨床試驗者；②既往有心理、精神障礙者；③長期服用或近期服用過精神類藥物者。

1.5 剔除與脫落標準

①已入組而發現不符合納入標準或符合排除標準者；②治療過程中出現嚴重并發癥者；③病歷資料缺失，依從性差者；④自行退出或未完成整個療程而影響療效或安全性判斷者。

2 方法

2.1 治療方法

對照組：赫賽汀常規治療，按照赫賽汀藥物說明書，初始負荷量為8 mg/kg，隨后每21日維持量為6 mg/kg，靜脈滴注約90 min。

試驗組：赫賽汀常規治療的基礎上，聯合養心疏肝方，以逍遙散合開心散加減(提供單位：山東中醫藥大學附屬醫院住院中藥房)。藥物組成：柴胡15 g，當歸9 g，白芍9 g，炒白術6 g，薄荷6 g，炙甘草15 g，炮姜6 g，石菖蒲6 g，遠志9 g，人參6 g，茯苓9 g。水煎300 mL，日1劑，分早晚兩次溫服。

觀察周期為63日，入組后，以患者的每個靶向治療周期(21日)作為1個療程，在第1、2個療程連續服用中藥，第2療程結束21日后進行隨訪，兩組均在靶向治療前、第1療程、第2療程、隨訪時進行中西醫抑郁狀態相關癥狀評分，并記錄射血分數及安全性指標。

2.2 療效評價

中醫抑郁相關證候積分參考《腫瘤相關抑郁狀態中醫診療專家共識》[4]，結合患者臨床表現以及既往文獻制定中醫癥狀分級量化表[9-10]，將精神抑郁、情緒不寧、多思善慮等主癥按照輕、中、重積分分別記為2、4、6分，胸脅脹痛、腹脹納呆、心悸膽怯等兼癥按輕、中、重積分分別記為1、2、3分，西醫癥狀積分采用漢密頓抑郁量表(HRSD)(17版)[11]，選取情緒抑郁、入睡困難、精神性焦慮等9個主要相關癥狀，記錄其分數。采取統計學軟件SPSS對中西醫各項抑郁相關癥狀積分及射血分數進行分析比較。安全性指標包括血常規、肝功、腎功等。

2.3 統計學方法

3 結果

3.1 中醫證候積分比較

3.1.1 治療前后兩組患者中醫單項證候評分比較

經檢驗，兩組患者治療前中醫癥狀單項積分之間差異不具有統計學意義(P>0.05)，具有可比性。與治療前相比，第1療程、第2療程及隨訪時，患者精神抑郁、情緒不寧、胸脅脹痛、多思善慮、言語動作減少、心悸膽怯、少寐多夢等癥狀評分對照組呈升高趨勢，試驗組呈降低趨勢，試驗組相比對照組明顯降低，差異具有統計學意義(P<0.05)。除上述癥狀，包括目光遲滯、善太息、健忘、食少、腹脹納呆在內的組內對比仍具有統計學差異(P<0.05)。提示赫賽汀治療Her-2陽性乳腺癌存在抑郁相關副作用，且養心疏肝方對Her-2陽性乳腺癌患者靶向治療期相關抑郁狀態具有防治效果，且遠期效果顯著，見表1。

表1 兩組HER-2陽性乳腺癌患者治療前后中醫單項證候評分比較分)

3.1.2 治療前后中醫證候總積分比較

經檢驗，治療前兩組間無統計學差異(P>0.05)，有可比性。與治療前相比，第1療程、第2療程及隨訪時，中醫癥狀總積分對照組有所升高，試驗組有所減低，見表2，兩組組內及組間比較均有統計學差異(P<0.05)，提示養心疏肝方能改善總體抑郁相關狀態，對防治乳腺癌相關抑郁狀態具有一定療效，并且在停服中藥的21日內仍具有療效。

表2 兩組HER-2陽性乳腺癌治療前后中醫證候總積分分)

3.2 HRSD24評分比較

3.2.1 HRSD24總積分比較

表3 兩組HER-2陽性乳腺癌患者HRSD24積分組間比較分)

表4 兩組HER-2陽性乳腺癌患者HRSD24積分組內比較分)

3.2.2 HRSD24主要癥狀比較

經χ2檢驗，治療前兩組在情緒抑郁、入睡困難、睡眠不深、早醒、遲緩、激越、精神性焦慮、工作和興趣、軀體性焦慮等9個方面組間比較的P值分別為0.388、0.720、0.225、0.732、0.371、0.110、0.246、0.075、0.130，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。HRSD24中9個相關癥狀在第1療程、第2療程及隨訪時分別進行兩組組間比較，除第一療程結束時睡眠不深、工作和興趣、軀體性焦慮的P值分別為0.042、0.002、0.021，及第二療程結束時入睡困難、軀體性焦慮的P值分別為0.001、0.007，余P值均為0.000，結果均有統計學意義(P<0.05)，提示養心疏肝方可明顯降低患者情緒抑郁、精神與軀體焦慮、入睡困難等癥狀，對乳腺癌相關抑郁狀態具有良好的治療效果。

3.3 射血分數比較

第1療程、第2療程及隨訪時，對照組射血分數有所減低，試驗組射血分數均明顯高于同期對照組，經t檢驗，兩組在以上時間節點的P值均為0.000，差異具有統計學意義(P<0.05)，提示靶向治療存在射血分數降低等心臟毒性，而養心疏肝方能有效地提高射血分數，改善靶向治療期的心功能。

3.4 安全性指標評價

本研究選擇安全性指標包括白細胞、紅細胞、血紅蛋白、紅細胞壓積、ALT、AST、GER，兩組患者治療前各項指標正常，治療期間及治療后對以上項目定期復查，亦未見明顯異常，治療前后上述各項指標試驗組與對照組的P值分別為0.938、0.120、0.125、0.178、0.855、0.920、0.345，0.638、0.057、0.551、0.268、0.145、0.260、0.085，兩組組內比較均無統計學差異(P>0.05)，提示養心疏肝方對血常規、肝腎功能等無明顯損傷。

4 討論

赫賽汀是治療Her-2陽性乳腺癌的常規有效靶向治療藥物，但其可產生焦慮、抑郁、心臟毒性等副作用。大多數患者Her-2陽性乳腺癌靶向治療期間常伴相關抑郁狀態，主要表現為抑郁、焦躁，或納呆、眠差等臨床表現，屬中醫學“郁證”范疇。據統計，腫瘤患者抑郁發生率比一般人群高3～5倍[12]，乳腺癌患者中抑郁和焦慮的患病率高達32.2%和41.9%[13]。腫瘤相關抑郁發病機制尚不明確，目前主要認為其通過神經-內分泌-免疫軸發揮作用，出現機體免疫監視功能異常，對腫瘤細胞的識別和殺傷能力減弱，引起不良反應[14]。治療輕中度抑郁狀態，心理干預和中醫藥干預具有獨特優勢[15]。

《醫碥》曰：“百病皆生于郁，郁而不舒則皆肝木之病矣。”《素問·靈蘭秘典論》言：“心者君主之官，神明出焉。”心藏神，肝藏魂，神魂協同，主宰情志。肝郁為郁證病機轉化關鍵樞紐，痰、濕、瘀交織為重要環節，心神受擾為最終結局。中醫論治郁證，多從心肝論治，常用經典方藥有逍遙散、柴胡疏肝散、開心散、炙甘草湯、半夏厚樸湯、柴胡龍骨牡蠣湯等。結合乳腺癌靶向期患者多心血虧虛、肝血不榮狀態，因此本研究以養心疏肝為治療原則，選用逍遙散合開心散加減，其中逍遙散疏肝解郁、健脾養血，開心散主治喜忘、憂愁悲傷、驚悸恐怯等癥[16]，兩方合用，共奏養心安神、疏肝解郁之功。方中，柴胡-白芍為經典抗抑郁藥對[17]，白芍酸斂，柴胡辛散，二藥相輔相成，引藥達經，疏肝理氣，和解表里；當歸為補血活血圣藥，活血柔肝，調暢肝氣，有較強的抗抑郁作用[18]；茯苓寧心益智，與菖蒲相伍，增強開竅滲濕之效；人參配伍遠志益氣養心；全方配伍，使肝郁得疏，氣滯得行，血虛得養，氣血兼顧，體用并調。相關文獻研究，柴胡與白芍抗抑郁作用的潛在機制包括調節腦源性神經營養因子的表達、抑制神經毒性和調節HPA軸，涉及多種信號途徑和代謝途徑共同發揮抗抑郁作用[19]，逍遙散調節谷氨酸等代謝，通過芍藥苷等對白細胞介素6等發揮抗抑郁作用[20]，開心散通過Oxytocin、膽堿能突觸等通路抗抑郁，兩方可能通過INS、AKT1等關鍵蛋白，神經活性配體-受體相互作用，cAMP 信號通路等發揮抗抑郁作用[21]。現代網絡藥理學及代謝組學提示，無論是柴胡等單味中藥還是逍遙散或開心散復方中藥，在治療抑郁癥方面都是通過多環節、多部位、多靶點，整合調節來發揮其抗抑郁作用。

本研究通過對110例HER-2陽性乳腺癌患者靶向治療期的臨床觀察，發現赫賽汀治療Her-2陽性乳腺癌存在抑郁相關及心臟毒性等副作用，以逍遙散合開心散加減組方的養心疏肝方能有效地提高射血分數，改善靶向治療期的心功能，并可明顯減輕患者情緒抑郁、精神與軀體焦慮、入睡困難等癥狀，對Her-2陽性乳腺癌患者靶向治療期相關抑郁狀態具有良好的防治效果，且遠期效果顯著。

綜上所述，養心疏肝方對HER-2陽性乳腺癌患者的相關抑郁狀態具有重要意義，可改善HER-2陽性乳腺癌患者的生存質量，發揮中醫中藥優勢，為臨床提供了參考依據。