中醫藥治療膿毒癥凝血功能障礙的研究進展

馮文佳，梁群，薛鴻征

(1.黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院，黑龍江 哈爾濱 150040)

膿毒癥是由感染引起宿主反應失調，危及生命的器官功能障礙綜合征，其死亡率在全世界范圍內呈上升趨勢，中國死亡率高達40%[1]。膿毒癥發生早期凝血的激活由微生物特異性細胞壁成分(內毒素，脂多糖)或細菌外毒素觸發，機體對內毒素反應致使大量炎癥因子釋放，繼發引起內皮功能不良、血小板黏附聚集，出現凝血系統被激活、抗凝系統受損害、纖維蛋白溶解抑制等，凝血系統進入高凝狀態；由于持續的凝血上調，導致參與凝血形成中的血小板和凝血因子不可控的短時間被大量消耗，機體不能及時補充或相對生成不足，轉向發展為消耗性低凝；再隨著病情進展，纖溶系統被激活，纖溶酶大量產生，纖維蛋白降解產物(FDP)形成，上調抗凝功能和出現繼發性纖溶亢進，導致嚴重的出血，即彌散性血管內凝血(DIC)[2]。在膿毒癥中炎癥反應，補體系統激活，凝血級聯和纖維蛋白溶解級聯通過直接或間接作用，相互聯系，相互影響，并通過刺激而自動放大，而它們不受控制的激活是導致凝血功能紊亂重要原因。本文將從分別從宏觀水平思考，從細胞水平闡述，再從分子水平觀察，從大變小，逐級細化，研究凝血-抗凝-纖溶的失衡對凝血的影響，完善膿毒癥凝血機制。結合現已證實臨床有效的中醫藥的支持，綜合考慮中醫藥治療膿毒癥凝血功能紊亂具有多靶點的特點，梳理膿毒癥凝血變化機制及治療脈絡，希望盡量從病因到病機、從臨床表現到診斷、從治療到預后各個角度，對各醫家理解、認識膿毒癥凝血起到借鑒作用，并提供新思路與方向方法。

1 中醫對膿毒癥的認識

膿毒癥不是中醫的病名，但出現在“外感熱病”“內陷”“溫病”等嚴重疾病的發展過程之中，病機的關鍵是正虛毒損；絡脈瘀滯、氣陰兩虛、陰竭陽脫是根本；毒邪內蘊是基礎[3]。隨著正邪斗爭過程中的相互進退，由早期認識的“邪盛正虛”轉變為后期的“正虛毒損，絡脈閉阻”。外感熱邪，或風邪入里化熱，里熱形成，熱之所過，耗傷陰血，煉液成痰，血為之凝滯。產生實邪——毒熱、痰濁、瘀血，致氣機逆亂，臟腑功能衰竭。

膿毒癥的發病與毒邪有著密不可分的聯系，是外毒與內毒的共同作用。洪峰[4]認為，膿毒癥早期，人體正氣虧虛，毒邪由外而來損傷機體絡脈，產生全身性反應。毒邪瘀阻絡脈，機體毒邪內生，廣泛分布，內外毒邪合而為病，形成瘀血、痰濁等病理產物。劉景源教授[5]認為，膿毒癥凝血功能紊亂，與溫病中的血分證不謀而合，耗血與動血。耗血是熱邪灼燒血中津液，血液濃縮黏滯，血流不暢而凝聚成瘀，為熱凝而瘀；動血為熱邪不僅灼傷血絡，而且鼓動血液，迫血妄行，使血不循經，溢出脈外而出血。耗血與動血并見，則出現瘀者自瘀，溢者自溢，內瘀外溢，病情危重。高麥倉等認為瘀毒貫穿于膿毒癥發生發展的全過程，瘀是膿毒癥發生發展的始動因素[6]。有醫家認為毒熱、瘀血、虛是膿毒癥的病因，而瘀毒互結致氣血功能失調是主要病機[7]。因此，調理氣血是治療的關鍵，清熱涼血、活血化瘀法應貫穿膿毒癥治療的始終[8]。

2 中藥對膿毒癥凝血功能的影響

2.1 從宏觀角度闡述中藥對膿毒癥凝血功能的影響—血管活性

膿毒癥早期，交感神經興奮，釋放兒茶酚胺，引起收縮裝置的激活，局部血管發生肌源性收縮；激活的血小板釋放5羥色胺(5-HT)、血栓烷A2(TXA2)等縮血管物質均引起血管收縮[9]。血流減慢，血細胞間隙變小，局部濃度變大，血黏度增高，細胞間碰撞機會增多，血細胞易聚集或黏附于血管壁，引起機械性阻塞，凝血功能上調。現代藥理研究證實，中藥山楂、黃芪具有抑制血管收縮的作用，下調凝血[10-11]。有研究證實，補骨脂抑制血管平滑肌細胞Ca+通道的開放或促進K+通道的開放，從而發揮血管舒張作用[12]。動物實驗證實，三七、紅花能顯著改善小鼠血管的舒張和收縮功能，并延長凝血[13-14]。

膿毒癥后期主要的促炎因子為核因子κB(NF-κB)，其通過調節基因來誘導一氧化氮合酶(iNOS)和環氧合酶-2(COX-2)的表達增加，使一氧化氮(NO)產生增加，NO會上調環狀鳥苷單磷酸(cGMP)，導致血管平滑肌的松弛，血管收縮功能障礙，不能達到收縮止血的目的[15]。大鼠實驗證明，白芍可以抑制巨噬細胞NF-κB的活性，降低iNOS的表達，減少NO產生，使血管收縮不被抑制而止血[16]。聶子文、董曉麗兩課題組研究證實，烏藥和中藥益氣活血顆粒能夠抑制大鼠cGMP的合成，促進血管收縮，并且抑制血小板聚集與激活，改善凝血功能[17-18]。

2.2 從細胞水平闡述中藥對膿毒癥凝血功能的影響

2.2.1 血管內皮細胞

膿毒癥期間，血管內皮細胞受損，糖萼脫落，滲透性增加，黏附分子表達，將血小板和纖維蛋白凝結引導至局灶性血管損傷區域，促進凝血，而釋放抗凝物質如蛋白C和組織因子途徑抑制物(TFPI)減少，同時纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)釋放增加，導致抗凝、纖溶系統抑制[19]。現代藥理學研究，中藥黃芪和牛黃可促進內皮細胞產生NO，降低表面黏附分子的表達，從而達到保護內皮細胞的作用，維持正常的凝血功能[20-21]。小鼠實驗證實，葛根具有保護血管內皮功能，抑制血小板活化，改善纖溶活性，改善膿毒癥小鼠凝血功能紊亂[22]。

內皮細胞合成釋放前列環素(PGI2)、NO和胞膜ADP酶，從而抑制血小板聚集；內皮細胞膜上存在硫酸乙酰肝素蛋白多糖、凝血酶調節蛋白(TM)，分泌抗凝血酶等抗凝物質，消耗凝血因子；內皮細胞廣泛受損，大量分泌組織型纖溶酶原激活物(t-PA)，促進纖維蛋白溶解，機體出現低凝狀態，易出血[23]。楊建芬臨床應用紅花注射液，證實其具有改善微循環、降低炎癥反應對血管內皮的損傷、保護血管內皮功能的作用[24]。曹楓研究發現，生脈注射液可抑制炎性因子的釋放，對于膿毒癥血管內皮細胞損傷具有一定的保護作用[25]。

2.2.2 “亞細胞”血小板

膿毒癥內皮組織損傷，血小板粘附于膠原纖維上進而被激活；血小板致密顆粒釋放5羥色胺(5-HT)和二磷酸腺苷(ADP)，增強血小板聚集收縮；生成血栓烷A2(TXA2)，促進血小板聚集，形成血小板血栓[26]。血小板表達的P-選擇素可增加組織因子(TF)表達和促進血小板粘附到白細胞和內皮細胞，提供的磷脂膜表面促進凝血因子的細胞信號傳導，啟動凝血級聯反應。現代藥理學研究，中藥川芎[27-28]、桂枝增加血小板和血漿內環磷酸腺苷(cAMP)含量，阻斷了血小板的活化，抑制血小板的黏附、聚集，達到改善微循環、控制凝血的作用[29]。有動物實驗證實，中藥三七可通過增加血小板cAMP含量抑制血小板聚集和黏附作用，從而避免對內皮細胞造成損傷[30]。

膿毒癥早期，大量炎癥因子持續刺激血小板，使其過度活化，表面P選擇素增多，互相之間粘附加強，而且消耗過多，致使血小板減少。隨著膿毒癥病情的進展，內毒素及大量炎癥介質抑制骨巨核細胞功能，使血小板的產生減少；內毒素也會誘導凋亡事件發生，蛋白酶介導的抗凋亡蛋白Bcl-XL降解，抗凋亡蛋白Bcl-XL是血小板生存的一個重要調節蛋白，縮短血小板的生存期，最終血小板數量降低，凝血功能下調[31]。宋景春和余偉兩課題組分別證實，用中藥大黃和中藥制劑黃芪注射液干預膿毒癥大鼠，可下調P選擇素，控制膿毒癥后期血小板下降程度，改善聚集粘附力，來調整凝血紊亂[32-33]。曹書華臨床應用加味涼膈散，發現膿毒癥患者血小板計數下降程度減低，可改善其凝血功能紊亂[34]。

2.3 從分子水平闡述中藥對膿毒癥凝血功能的影響

2.3.1 凝血因子

膿毒癥早期機體巨噬細胞、內皮細胞在受到感染內毒素、外毒素的刺激后表達釋放微粒，微粒富含組織因子(TF)，血小板在促炎因子作用后釋放TF，直接啟動外源性凝血，影響內源性凝血，產生激活纖維蛋白原的凝血酶，并促進肝臟產生應激蛋白和纖維蛋白原，凝血級聯反應失調，加速形成血栓[35]。小鼠實驗證實，香芪湯能降低膿毒癥小鼠主動脈中TF的含量，減弱了由脂多糖(LPS)引起的機體內凝血反應[36]。孫自學進行臨床研究發現，加味壽胎丸可有效改善患者的凝血因子指標，減少血栓的發生[37]。周永列和尹小明兩個題組分別證實，中藥仙鶴草和喜炎平注射液可明顯抑制凝血因子FⅧ、FⅨ、FⅪ及凝血酶活性，APTT和PT明顯延長，改善凝血[38-39]。

膿毒癥后期凝血功能紊亂，由于早期促凝機制增強，纖維蛋白大量生成并形成廣泛微血栓，從而導致各種凝血因子和血小板被大量消耗。肝臟雖可代償性產生凝血因子，但是由于消耗過多而代償不足，并且膿毒癥中肝功能受損，其合成凝血因子功能障礙，凝血因子減少[40]。同時單核-巨噬細胞大量吞噬被激活的凝血因子和纖維蛋白，使促凝物質的能力下降，血液凝固性逐步降低，即為消耗性低凝[41]。張寧和梁志鋒臨床分別應用參附注射液和犀角地黃湯治療膿毒癥患者，已證實二者可維持嚴重膿毒癥患者凝血-纖溶動態平衡，緩解出血傾向，改善凝血功能[42-43]。李友賓課題組研究發現，中藥桃仁直接作用于FXa，達到一定的抗凝血作用卻不會引起大出血，改善凝血功能[44]。

2.3.2 抗凝血因子

膿毒癥內皮細胞受損，生成組織因子途徑抑制劑(TFPI)減少，且易被消耗和降解；在大量炎癥因子作用下，蛋白C的合成受到損害，血栓調節蛋白(TM)的表達降低，內皮細胞蛋白C受體(EPCR)被下調，從而限制了蛋白C的激活；血管通透性增加，抗凝血酶外滲，同時抗凝血酶合成減少并且消耗增多，導致抗凝下調[45]。有研究顯示，中藥水蛭具有促進抗凝血因子活性，從而起到抗凝、抗栓、抑制炎癥反應，改善抗凝血功能[46]。吳燕、劉征等人臨床研究發現，中藥三七和抗炎合劑可有效地降低纖維蛋白原(FIB)含量，促進內皮細胞分泌TFPI，合成抗凝血酶，緩解機體的高凝狀態[47-48]。大鼠實驗證實，應用中藥復方化纖膠囊和解毒化瘀方，能使抗凝血酶含量升高，提高血漿蛋白C活性，使凝血功能得到改善，提高了膿毒癥大鼠的生存率[49-50]。

膿毒癥后期出現纖溶系統亢進，纖維蛋白被大量降解，產生纖維蛋白降解產物(FDP)，FDP能降低纖維蛋白形成，和抗凝血酶作用，抑制血小板，微血管損害，引起微循環障礙，機體出現低凝與出血傾向，導致病情惡化[51]。曾慶波研究證明，大黃能夠改善膿毒癥患者的纖維蛋白原、血小板和纖溶功能，并有效調控炎癥反應[52]。劉泰課題組研究證實，疏血通脈膠囊能夠降低膿毒癥大鼠血漿FDP、D-D的含量，改善凝血功能[53]。藍培桂臨床應用桃紅四物湯，可有效減少患者出血量，控制低凝[54]。

2.3.3 纖溶因子

膿毒癥的早期，大量釋放的凝血酶可抑制纖維蛋白的溶解，促進凝血酶激活纖溶抑制劑(TAFI)活化，活化血小板的α顆粒分泌纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)增加，纖溶酶原激活物與PAI-1結合形成復合物，從而失去活性，阻斷纖溶；TAFI能夠去除凝血酶與纖溶酶原結合位點，減低纖溶酶生成，去除纖溶酶與纖維蛋白的結合位點來降低纖維蛋白降解，而迅速抑制纖溶[55]。現代研究證明，丹紅注射液和涼血活血方可顯著恢復受抑制的t-PA水平，降低PAI-1水平，促進纖溶系統活性，改善微循環，防止微小血栓形成[56-57]。羅銀河等人進行大鼠實驗證實，補陽還五湯能明顯降低大鼠內皮細胞PAI-1表達，增強組織纖維溶酶原激活物(t-PA)水平，從而維持纖溶系統平衡[58]。吳鴻研究證明，益氣活血方能有效抑制PAI-1、TF的表達，具有潛在的抗炎、抗血栓形成的作用[59]。

膿毒癥后期，凝血亢進，廣泛微血栓形成，內皮細胞受刺激釋放纖溶酶原激活物(PA)；由于凝血因子Ⅻ激活，可以進一步激活激肽系統、補體系統和纖溶系統，從而產生大量的激肽釋放酶(KK)，使纖溶酶原激活[60]；肝臟損傷嚴重，α2-纖溶酶抑制物、PAI-1和富組氨酸糖蛋白(HRG)合成減少，且肝臟對t-PA滅活功能降低，PC活化抑制PAI-1活性，纖溶系統亢進，纖維蛋白大量降解，血液凝固性下降[61]。陳佑生應用清熱解毒湯保留灌腸治療膿毒癥療效明確，可調節凝血纖溶及免疫炎性反應[62]。有研究證實，升降散可以改善膿毒癥的凝血紊亂，控制纖溶系統，改善患者病情嚴重程度[63]。大鼠實驗證實，調胃承氣湯能有效地改善膿毒癥大鼠血液流變學指標和凝血功能的影響，緩解亢進的纖溶系統[64]。

3 小結

膿毒癥發病機制復雜，涉及不可控的炎癥失衡、免疫功能紊亂、凝血障礙、線粒體損傷、內質網應激、自噬等[65]。炎癥風暴與凝血紊亂，相互聯系，相互影響，早期激活凝血系統，優點是利于局限感染在小范圍，不擴散毒素，控制戰場；缺點是組織血管中高凝狀態持續，臟器會出現繼發缺血乏氧，引起功能障礙。總之，凝血功能紊亂貫穿了膿毒癥的整個發病過程，治療應早期對抗血液高凝以減少微血栓形成，凝血物質消耗、微血栓發生后補充凝血物質以糾正低凝，晚期抑制纖溶系統亢進以避免纖溶產物對微血管的損害等，多角度、全方位糾正凝血功能紊亂，積極改善膿毒癥預后。

西醫目前在膿毒癥凝血障礙的治療大多應用重組人體活化蛋白C(rhAPC)、低分子肝素、血液凈化抗凝等，控制上調的凝血功能，仍不能達到理想的結果。而中醫以辨證論治為指導，治病求本，注重清熱解毒法、通里攻下法、活血化瘀法、益氣扶正法的應用，中醫藥的多靶點治療，根據其發病機制，作用于血管、內皮細胞、血小板、凝血因子等，改善膿毒癥凝血紊亂，降低DIC的發生率，提高膿毒癥患者的生命質量。不少醫家認為中醫藥在膿毒癥治療中療效顯著，特別是許多臨床試驗證實中醫藥在改善膿毒癥凝血功能紊亂作用突出，為膿毒癥治療提供新的切入點。