腹膜后腎區Castleman病3例臨床分析

楊超， 張志永

Castleman病(Castleman disease, CD)又稱巨大淋巴增生癥或血管淋巴性濾泡組織增生，由CASTLEMAN等[1]于1956年首次報道，是一種不明原因以淋巴腫大為特征的慢性淋巴組織增生性疾病，病因未明且相對罕見。臨床上將CD分為單中心型(unicentric CD, UCD)和多中心型(multicentric CD, MCD)[2]。UCD多見于前縱隔、頸部、腋下，腹膜后UCD十分罕見[3]。此外，腹膜后的局灶性占位病變種類繁多，70%～80%為惡性[4-5]。因此，充分認識腹膜后UCD的臨床特點、影像學特征，對其鑒別診斷及臨床決策尤為重要。本研究回顧性分析3例腹膜后腎區CD的臨床特點、影像學檢查、手術方法、病理特征及隨訪結果，并結合文獻總結其臨床特征，以期提高臨床醫生對該病的認識和診治水平。

1 臨床資料

1.1 病例1 患者，女，62 歲，以“體檢發現腹膜后腫物 1 周”入住筆者醫院內分泌科。入院前 1 周體檢行彩色超聲(彩超)發現腹膜后腫物，無高血壓，無發作性心悸、頭痛，無向心性肥胖、紫紋、滿月面。入院體檢：血壓116/76 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)，體質量指數 19.73 kg/m2，全身淺表淋巴結無腫大，無特殊面容及體征，心肺查體無異常。生化檢查：血常規、尿常規、肝腎功能、腫瘤標志物等均無明顯異常。內分泌檢測：促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone, ACTH)-皮質醇(cortisol, COR)節律示正常節律，血3-甲氧基腎上腺素2.68 ng/mL(0～20 ng/mL)，血3-甲氧基去甲腎上腺素27.29 ng/mL(0～170 ng/mL)，腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮臥立位試驗正常。24 h尿游離COR 165.00 nmol/d(73～372 nmol/d)，24 h尿醛固酮2.30 μg/d(1～8 μg/d)，24 h尿去甲腎上腺素34.0 μg/d(0～50 μg/d)，24 h尿腎上腺素15.0 μg/d(0～20 μg/d)，24 h尿多巴胺284.0 μg/d(0～500 μg/d)。影像學檢查：腹部彩超示下腔靜脈后方一大小約42 mm×17 mm實性低回聲團塊，邊界清，有包膜，與下腔靜脈關系密切(圖1A)。上腹部CT平掃+增強提示：腹膜后間隙平右腎門與右腎下級水平見一軟組織密度腫塊影，最大橫截面積約40.2 mm×19.6 mm，周圍可見多發小結節影，并見起源于腹主動脈的纖細動脈分支供血，增強掃描實性部分明顯強化，其內另見多發無強化囊性低密度影，下腔靜脈受壓前移(圖1B)。腎區MRI平掃+增強：腹膜后可見多發大小不等、結節團塊狀等T1長T2信號，DWI上彌散受限呈高信號，內見小片狀更長T2信號，靜脈注射Gd-DTPA后掃描：腹膜后多發病變呈明顯強化，內部見低信號無強化區，較大病變大小約45 mm×23 mm×37 mm，印象：考慮腫大淋巴結(圖1C)。腎上腺髓質斷層融合顯像(間碘芐胍顯像)示：雙側腎上腺大小、形態可，腹膜后間隙見軟組織腫塊影，CT值約41 U，周圍見多個軟組織結節影，放射性分布未見異常。腫瘤PET-CT示：腹膜后見多個腫大淋巴結影放射性分布稍濃集，最大標準攝取值(standard uptake value，SUV-max)約2.4，大者橫徑4.6 cm，內密度不均勻，中心伴液化壞死(圖1D)。患者血壓正常，入院后行血生化檢查均無異常，內分泌激素測定示ACTH-COR節律正常，24 h尿UFC正常；腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮及24 h尿醛固酮無異常；血3-甲氧基去甲腎上腺素及血3-甲氧基腎上腺素及24 h尿兒茶酚胺、香草苦杏仁酸均無異常，無COR增多癥、原發性醛固酮增多癥及嗜鉻細胞瘤依據。經內分泌科、影像科、泌尿外科、肝膽外科多學科會診，初步診斷腹膜后CD。轉入肝膽外科行腹膜后腎區腫物切除術，術后病理檢查示肉眼所見灰黃組織，切面灰黃，質軟，包膜完整，病理診斷為(腹膜后腫物)CD，透明血管型(圖2A)。術后恢復良好出院。術后隨診2個月、1 a 及2 a，無復發征象。

1.2 病例2 患者，男，53歲，以“體檢發現腹膜后腫物2周”為主訴入住筆者醫院泌尿外科。入院前2周行超聲示右側腹膜后占位，患者無高血壓，無發作性心悸、頭痛，無向心性肥胖、紫紋，無腰痛、尿痛。生化檢查：血、尿常規、肝腎功能、腫瘤標志物等均無明顯異常。內分泌檢測：ACTH-COR節律示正常節律，腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮臥立位試驗示無異常；24 h 尿游離COR：365.0 nmol/d，24 h尿去甲腎上腺素41.0 μg/d，24 h尿腎上腺素20.0 μg/d，24 h 尿多巴胺285.0 μg/d。影像學檢查：腹部CT平掃示右腎門區主動脈右前方多發占位，其中最大占位約7.8 cm×5.6 cm×4.5 cm，增強掃描實性部分明顯強化。按照“嗜鉻細胞瘤”診斷，術前準備2周后在全麻下行腹腔鏡右腎門腫物切除術，病理檢查肉眼可見灰黃、灰紅組織一塊，大小約9.0 cm×7.0 cm×3.0 cm，切面灰黃，質中，似有包膜。病理診斷(右側腹膜后占位)CD，透明血管型(圖2B)。術后給予抗炎、護胃等對癥支持治療，恢復良好出院。術后6個月復查CT無復發。

A：腹部超聲檢查；B：腹部CT平掃；C：腹部MRI平掃；D：全身PET-CT。圖1 病例1的腹部影像學表現Fig.1 The abdominal imaging findings of Case 1

1.3 病例3 患者，女，43 歲，以“體檢發現腹膜后腫物0.5 a”為主訴入住筆者醫院泌尿外科。入院前0.5 a體檢行彩超發現腹膜后右腎中部可見實性腫塊，無發作性心悸、頭痛，無腰痛、發熱，行腹部CT平掃+增強示腹膜后直徑約2.5 cm腫塊，血供豐富，增強示病變強化明顯。入院體檢：血壓104/70 mmHg，心肺查體無異常，無特殊面容及體征。生化檢查血常規、尿常規、肝腎功能、血脂、血凝試驗、傳染病4項、腫瘤標志物等均無明顯異常。內分泌激素測定示ACTH-COR節律示正常節律，24 h 尿香草苦杏仁酸58 μmol/24 h，腎素-血管緊張素Ⅱ-醛固酮臥立位試驗示無異常；24 h尿游離COR 230.0 nmol/d，24 h尿醛固酮4.2 μg/d，24 h尿去甲腎上腺素25.0 μg/d，24 h尿腎上腺素12.0 μg/d，24 h尿多巴胺230.0 μg/d。復查彩超示右腎門內上方大小約2.9 cm×2.8 cm實性低回聲團塊，邊界清，可及豐富血流信號。按照“嗜鉻細胞瘤”診斷，術前常規準備2周后，在全麻下行腹腔鏡右側腹膜后腫物切除術，術中可見5.0 cm×4.1 cm×3.0 cm類圓形腫塊，緊貼下腔靜脈，完整切除腫瘤，術中患者血壓無明顯波動。術后病理示CD 透明血管型(圖2C)。術后恢復良好，隨訪0.5 a無復發征象。

A：病例1病理診斷：(腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫組織化學：CD20(+)，CD3(+)，CD21(FDC+)，CD5(+)，Bcl-2(生發中心外+)，CD10(生發中心+)，CD123(+)，CD38(少數+)，CD138(-)，Kappa(灶+)，Lamda(個別+)，Ki-67(10%+)。B：病例2病理診斷：(右側腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫組織化學：CD20(+)，CD3(+)，CD21(FDC+)，Bcl-2(+)，CD5(+)，Cyclin D1(-)，CD38(灶+)，CD138(-)，CD123(散+)，Ki-67(5%+)。C：病例3病理診斷：(腹膜后占位)Castleman病，透明血管型；免疫組織化學：AE1/AE3(-)，CD20(+)，CD79α(+)，CD3(+)，CD43(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(部分+)，CD10(小灶+)，Cyclin D1(-)，MUM-1(個別+)，CD30(-)，CD21(FDC+)，CD38(少部分+)，CD138(少部分+)，Kappa(-)，Lamda(-)，Ki-67(5%+)，HHV-8(-)。圖2 3例患者術后病理結果Fig.2 The postoperative pathological results of 3 patients

2 討 論

CD是一種罕見的異常淋巴增生性疾病，男女發病率相當，無特定發病年齡范圍，發病率不確切[6]。其病因及發病機制尚不清楚，可能是基于淋巴組織對于某種抗原刺激或免疫調節障礙導致淋巴組織內B淋巴細胞、漿細胞等的單克隆免疫反應，有時合并某些自身免疫性或免疫缺陷性疾病[7]；也有學者[8]認為是人類皰疹病毒-8(human herpesivirus-8, HHV-8)慢性感染刺激白細胞介素-6(interleukin-6, IL-6)的過表達誘導淋巴系統增生，出現全身癥狀(發熱、貧血、高球蛋白血癥)。

2.1 臨床分型及表現 CD的組織學分型包括透明血管型、漿細胞型及混合型，其中透明血管型最常見。透明血管型CD的病理學表現為濾泡樹突狀細胞突出或發育不良，濾泡間區血管進入，鏡下可見淋巴濾泡增生及濾泡間玻璃樣變的小血管；洋蔥圈與棒棒糖樣的鏡下表現是透明血管型CD的病理鑒別指標[9]。免疫組織化學(組化)特點包括CD20(+)、CD3(+)、CD21(+)及CD34血管(+)等。漿細胞型少見，表現為淋巴濾泡樣增生，濾泡間可見各級漿細胞增生，鏡下以濾泡間漿細胞浸潤為主，免疫組化特點包括CD20濾泡間(+)、CD3濾泡間(+)、CD138/CD38濾泡間(+)、Ki-67(>3%)，Bcl2濾泡間(+)，CD21濾泡(+)，CD34血管(+)等。混合型則同時包括透明血管型和漿細胞型的特點[10]。本研究中，3例患者術后行病理學及免疫組化檢查，均為透明血管型CD。

根據腫大淋巴結分布特點及器官受累情況，CD又可分為UCD與MCD。UCD的病理學分型包括透明血管型和漿細胞型，前者為UCD的主要類型。74.4%～91.4%的UCD病理學分型為透明血管型[11-12]，主要以無癥狀增大的孤立性軟組織腫物為特征，常見部位有前縱隔(65%～70%)、腹部(15%)及頸部(15%)[9,13]。腹膜后UCD相對罕見，常表現為淋巴回流途徑區域的單發軟組織腫塊，多見于腎臟周圍尤其腎門區[5]。通常無臨床癥狀及實驗室檢查異常，多為偶然發現。少數情況下病變的卡壓和壓迫效應(如壓迫臨近血管)所導致的癥狀可能是患者的就診原因[7]。MCD的病理學分型多為漿細胞型或混合型，可累及全身多個淋巴結區域，臨床表現也復雜多樣，最常見的有發熱、盜汗、乏力、體質量減輕、肝脾腫大、肝功能異常等癥狀，甚至合并肺、腎等其他臟器受累[14]。此外，實驗室檢查可發現貧血、血小板計數減少、C反應蛋白升高、γ球蛋白升高和血清IL-6升高等異常[3,15]。腹膜后CD還可合并皮疹、天皰瘡等，臨床上診斷為副腫瘤性天皰瘡，十分罕見，以黏膜損害、尤其是口腔黏膜廣泛糜爛，皮膚多形性皮疹，且伴發腫瘤為主要特征[14,16]。本研究3例患者均為UCD，均為體檢時意外發現病灶，無皮疹、天皰瘡等皮膚表現。

2.2 診斷與鑒別診斷 由于CD無特異性的臨床表現，因此影像學檢查對該病的術前診斷十分重要。CD的超聲可表現為多發或單發的圓形或橢圓形低回聲光團，邊界清晰，血流信號豐富[17]。CT是重要的影像學檢查之一，VAN RHEE等[18]建議行頸部、胸部、腹部、骨盆多部位CT檢查，區分UCD與MCD。UCD的典型CT表現為邊緣清晰的軟組織腫塊，密度多均勻，可有斑點狀鈣化，這也是CD的特征性表現[17]；可伴出血和壞死，與腫瘤血供豐富、側支循環良好、淋巴組織不易壞死有關。經增強掃描，動脈期病變有明顯強化，且CT值接近大血管，邊緣可見線狀稍低密度影，延遲期和靜脈期呈現持續性增強[5]。MCD的CT表現則為多發大小相近的類圓形低至中密度的腫塊影，多數強化均勻，病灶較大者可出現不規則強化[19]。CD的MRI表現為腫物呈等信號T1加權像，高信號T2加權像，動態增強方式類似于CT增強。由于CD的高代謝特征，PET-CT或可作為診斷CD的有效手段之一[11]。

高特異性攝取值應考慮淋巴瘤可能，這是重要的鑒別依據[11，18]，此時應進行淋巴瘤標記物免疫染色及單克隆檢查以明確診斷。此外，也應進行HHV-8免疫染色以明確是否為罕見的HHV-8+相關UCD[18]。NISHIMURA等[20]對7例行PET-CT檢查的UCD患者進行回顧性分析發現，SUV-max的平均值為4.8(2.5～9.1)，低于淋巴瘤的SUV-max 值。本研究中，病例1行PET-CT檢查示腹膜后多個腫大淋巴結影放射性分布稍濃集，代謝稍活躍，SUV-max為2.4，考慮淋巴結增生可能，對CD的鑒別診斷提供了影像學依據。臨床評估包括對全身癥狀(盜汗、發熱、體質量下降、乏力)及體腔積液(周圍性水腫、胸腔積液、腹水)等特征進行全面評估[18]。完整的淋巴結活檢具有特征性的增生性淋巴組織病理學改變是診斷CD的“金標準”[21]。

腎區UCD多無明顯臨床癥狀，發病部位特殊，需與嗜鉻細胞瘤、淋巴瘤、髓外漿細胞瘤、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征、其他轉移性腫瘤及某些感染性疾病等鑒別。(1)靜止期異位嗜鉻細胞瘤。CD的CT強化程度不如嗜鉻細胞瘤，常見較多滋養血管，且CD的MR T2WI 呈中等程度高信號，低于嗜鉻細胞瘤[22]。此外，部分嗜鉻細胞瘤患者有發病時血壓波動或頭痛、大汗、心悸等癥狀，間碘芐胍顯像檢查陽性提示嗜鉻細胞瘤。盡管如此，兩者在術前的鑒別仍存在一定難度，手術切除病灶后的病理診斷才是確診標準。(2)惡性淋巴瘤。常有較嚴重的臨床表現如發熱、脾大、消瘦等，有相應器官受累，常伴有血液病樣改變，單發極少見。(3)髓外漿細胞瘤。80%以上位于頭頸部，其他部位罕見，臨床表現因腫瘤所在部位而異，多為孤立的軟組織腫塊，邊界較清楚[23]。CT示腫瘤內部密度均勻，呈中等密度；MRI示病灶信號均勻，T1WI呈等或稍低信號，T2WI呈等或稍高信號，DWI表現為擴散受限，增強掃描呈中度-明顯強化，且強化較均勻，確診依賴于病理學檢查[24]。(4)自身免疫性淋巴細胞增生綜合征。自身免疫性淋巴細胞增生綜合征是一種以淋巴細胞增生性疾病伴累積血液系統的自身免疫學疾病，以肝脾大、淋巴組織增生為主要表現，且可能合并自身免疫性疾病如免疫性血小板減少癥、自身免疫性溶血性貧血或 Evans 綜合征[25]。(5)惡性腫瘤轉移灶。惡性腫瘤轉移灶多有原發病灶的癥狀，且有嚴重的全身癥狀。(6)淋巴結腫大。某些感染性疾病如 HIV、梅毒及EB病毒感染等相關淋巴結腫大。此類患者的淋巴結病理學表現可能與UCD有重疊[18]，但可依據原發病臨床表現及血液病毒學檢測進行鑒別。

本研究中，病例1進行腎上腺激素檢驗及超聲、CT、MRI、間碘芐胍顯像、全身PET-CT等檢查，并在多學科會診下根據其影像學特點初步診斷為CD，與術后病理學診斷一致。病例2、病例3行內分泌激素測定及腹部CT檢查后，按照“嗜鉻細胞瘤”診斷術前準備2周后行手術治療，住院時間及費用均超出病例1患者。這表明術前積極完善各項檢查，進行多學科會診，有利于提高本病的術前診斷率，節約住院時間及醫療費用。

2.3 治療及預后 無論是何種病理類型的UCD，手術完整切除均為首選的治療方法，對于病灶周圍增生淋巴結也需要一并切除。研究[26]表明，達到R0切緣的UCD患者5 a生存率可達100%，10 a生存率可達95%。對于腹膜后UCD，腹腔鏡下切除途徑視野清晰、利于操作，具有出血少、恢復快等優點[22]。MCD手術效果不佳，手術的目的是獲得病理證據或解除腫塊對重要臟器的壓迫，一般以免疫抑制、化療為主，化療方案可采用基于R-CHOP(利妥昔單抗、環磷酰胺、阿霉素、長春新堿及潑尼松)的單藥或聯合化療藥物[27]與抗IL-6治療[28]，放療也可作為一種輔助的治療選擇[29]。CD總體預后較差，生存期中位數僅為30個月[26]。TALAT等[26]對404例CD進行薈萃分析，結果表明，MCD和UCD的 3 a 生存率分別為55.6%vs89.7%，5 a生存率分別為34.4%vs81.2%。本研究中，3 例患者均診斷為透明血管型UCD，行手術完整切除腫塊，術后隨訪期間均未復發，效果良好。

綜上所述，CD是一種機制復雜的罕見的淋巴異常增生性疾病，臨床表現缺乏特異性，PET-CT檢查或有助于CD的術前診斷，最終確診依靠病理學檢查。腹膜后腎區UCD需要與嗜鉻細胞瘤、淋巴瘤、髓外漿細胞瘤、其他轉移性腫瘤及某些感染性疾病等鑒別，多學科會診有利于提高術前診斷準確率。UCD的首選治療方案為手術完整切除，總體預后良好；MCD手術效果不佳，一般以免疫抑制、化療為主，但總體預后較差，需密切隨訪。