QFR指導STEMI合并多支血管病變患者非梗死相關血管血運重建的成本效益分析

范林， 李烈友， 羅育坤， 柯丹， 李淑梅，蔡煒， 吳佳易， 顏遠銘， 易濤， 陳良龍

定量血流分數(quantitative flow ratio, QFR)是基于冠狀動脈(冠脈)造影影像的無導絲血流儲備分數(fractional flow reserve, FFR)快速分析系統，通過2個采集角度相差≥25°的造影影像，進行冠脈三維重建，并利用數幀法檢測血流速度，最終計算出QFR數值。整個過程計算快速，不需要藥物誘發最大充血，也不需要利用壓力導絲，是無創、精確評估冠脈生理功能的新技術。既往研究[1-5]發現，無論是對穩定型心絞痛和非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者的病變血管，還是對ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction， STEMI)患者的非梗死相關血管，QFR評價冠脈狹窄是否具有血流動力學意義的可靠性與基于壓力導絲的FFR技術相當。近期FAVOR Ⅲ China研究[6]進一步證實了與標準造影指導經皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)相比，QFR指導的PCI能夠改善患者1 a的臨床結果。然而，QFR指導STEMI合并多支血管病變患者血運重建的資料仍然缺乏。本研究旨在分析QFR指導STEMI合并多支血管病變患者非梗死相關血管血運重建的手術耗費和臨床獲益，為該技術的臨床應用提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性收集2019 年1月—2020年12月間于福建醫科大學附屬協和醫院心內科行急診PCI且合并多支血管病變的STEMI患者。納入標準：(1)年齡≥18歲。(2)發病12 h內且適合行急診PCI者。(3)非罪犯血管至少存在1處50%～90%的病變且術者認為需要進行PCI處理者。排除標準：(1) 冠脈左主干病變(≥50%)。(2)支架內血栓所致STEMI。(3)非罪犯血管為慢性閉塞病變(chronic total occlusion, CTO)。(4)非罪犯血管不適合PCI者。(5)目測非罪犯血管直徑<2.25 mm。(6)非罪犯血管血流心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)分級<2級者。(7)排除梗死相關血管處理時存在以下情況者，包括冠脈穿孔，處理后存在永久無復流(TIMI 0～1級)，無法植入支架。(8)非梗死血管PCI距急診PCI術后超過 1個月以上者。(9)已知嚴重的心臟瓣膜功能障礙，需要在隨訪期間進行手術。(10)不能耐受雙聯抗血小板治療者。根據患者是否采用QFR指導非梗死相關血管PCI分為QFR指導組(n=78)和造影指導組(n=81)。本研究已得到福建醫科大學附屬協和醫院倫理委員會批準(倫理號：2022KY153)。患者和/或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 非梗死相關血管處理方式 QFR指導組通過QFR指導非梗死血管血運重建。將2幅采集角度相差≥25°的造影質量良好的影像導入AngioPlus系統(上海博動醫療科技股份有限公司)進行冠脈三維重建，并利用數幀法測量血流速度，最終計算出QFR數值。若非梗死相關血管QFR≤0.8則進行PCI處理，否則不予處理。造影指導組則全部進行PCI處理。兩組非梗死相關血管處理時機由術者自行決定，但不超過急診PCI術后1個月，若超過1 個月處理非梗死相關血管則視為不良臨床事件。

1.2.2 手術耗費 手術耗費定義為例均非梗死相關血管手術器械消耗和手術花費，手術器械消耗包括非梗死相關血管PCI手術所消耗的指引導管、指引導絲、預擴張球囊和后擴張球囊的數量。

1.2.3 臨床獲益 即1 a累積無凈不良臨床事件(net adverse clinical events, NACE)發生率和累積無主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)生存率。NACE定義為全因死亡、再發心肌梗死、所有再次血運重建、因心力衰竭(心衰)住院、卒中、嚴重出血的累積事件；MACE定義為心臟性死亡、再發心肌梗死、缺血驅動的血運重建的累積事件。心肌梗死參照第四版心肌梗死全球定義，即肌鈣蛋白升高超過正常值上限的第99百分位數，并伴有心肌缺血的癥狀、新發缺血性心電圖改變、新出現的病理性Q波、影像學提示與缺血一致的新出現存活心肌的缺失或節段性室壁運動異常及冠脈造影或尸檢證實的冠脈血栓[7]。血運重建定義為非梗死相關血管PCI術后再次接受PCI或冠脈旁路移植術，其中缺血驅動的血運重建則定義為有胸悶、胸痛癥狀并存在心電圖缺血改變，伴或不伴心肌損傷標志物升高的血運重建。因心衰住院定義為住院時間至少為24 h (或在醫院的時間>1 d)，患者住院時有新發的或加重的心衰癥狀、體征，輔助檢查[N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP)]支持心衰發作或加重，住院后需要糾正或強化心衰治療。嚴重出血參照文獻[8]定義的Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型。

2 結 果

2.1 臨床基線資料 共納入159例患者，年齡(62.5±11.8)歲(31～89歲)；男性占86.20%；合并高血壓病、糖尿病、吸煙和高脂血癥的患者分別占55.30%、25.80%、61.60%和40.90%；其中有3例患者曾接受過PCI但梗死血管為非PCI血管；所有患者均接受雙聯抗血小板等標準的藥物治療，但66.00% 患者的P2Y12抑制劑為“替格瑞洛”，僅1例 患者(QFR指導組)因谷氨酸-丙酮酸轉氨酶超過正常上限3倍未接受他汀類藥物治療。盡管QFR指導組患者的體質量指數更小，從入門到球囊擴張(dar-to-balloon, D2B)時間更長，但兩者差別無統計學意義(P>0.05)；兩組間人口學資料、并發癥、實驗室檢查及出院用藥等其他基線資料比較，差別無統計學意義(P>0.05，表1)。

2.2 病變基線資料 QFR指導組多數患者僅有1支非梗死相關血管存在嚴重狹窄；QFR指導組中存在≥2 支術者認為需要處理的非梗死相關血管的病例，與造影指導組比較，差別無統計學意義(P>0.05)。QFR組中術者認為需要處理的非梗死相關血管總數為96支，而造影指導組為103支，兩組間非梗死相關血管分布比較，差別無統計學意義(P>0.05)；但造影指導組非梗死相關血管目測狹窄程度略重于QFR指導組。通過QFR分析后，QFR指導組有71支(74.00%)血管的QFR≤0.8，并進行了PCI處理；25支被術者認為需要處理的血管QFR>0.8，最終未進行干預，其中14支為存在2支以上非梗死相關血管，11支血管為僅有1支非梗死相關血管。造影指導組24支(23.30%)血管QFR>0.8的非梗死相關血管被處理，QFR指導組處理的非梗死相關血管明顯少于造影指導組。兩組非梗死相關血管的處理均在急診PCI術后1周進行，兩組處理時間比較，差別無統計學意義(P>0.05，表2)。STEMI 合并多支血管病變患者QFR分析典型病例見圖1 [梗死血管為右冠脈，非梗死相關血管為前降支和回旋支，其中回旋支QFR為 0.74，前降支QFR為0.88，根據QFR指導原則(QFR≤0.8)非梗死相關血管僅處理了回旋支]。

表1 納入患者的臨床基線特征

2.3 例均手術器械消耗與手術費用 在手術器械消耗方面，QFR指導組所使用的指引導管、指引導絲、預擴張球囊和后擴張球囊總數明顯少于造影指導組，差別有統計學意義(P<0.05)。QFR指導組所用支架直徑與造影指導組比較，差別無統計學意義(P>0.05)。而QFR指導組所用支架數量明顯少于造影指導組，且前者支架總長度也明顯短于造影指導組，差別有統計學意義(P<0.05)。QFR指導組的手術費用較造影指導組減少了16.5%(表3)。

2.4 臨床隨訪結果 QFR組累積1 a無NACE和1 a無MACE生存率分別為91.0%和93.6%，略優于造影指導組的86.4%和91.4%，但兩組間比較，差別無統計學意義(P>0.05，圖2)。具體而言，QFR指導組既無患者死亡，也沒有患者發生卒中和嚴重出血事件；5例(6.4%)患者均因缺血再發而接受再次PCI，其中再發心肌梗死3例(3.8%)，均為非ST段抬高型心肌梗死；3例患者在隨訪過程中因心衰住院治療；累積1 a NACE和MACE發生率分別為9.0%和6.4%。造影指導組1例(1.2%)患者于術后2個月時因突發心跳呼吸驟停死亡，不排除可疑支架內血栓所致；7 例(8.6%)患者接受了再次血運重建，其中6例(7.4%)因心絞痛再次入院接受PCI，包括4例再發非ST段抬高型心肌梗死，另 1例為發生心衰入院治療期間復查造影發現原梗死血管支架內嚴重再狹窄而再次PCI處理；1 例患者單純因心衰入院；2 例(2.5%)采用“阿司匹林聯合替格瑞洛”雙抗治療的患者分別于術后3個月和5個月時出現嚴重消化道出血，期間曾暫停雙聯抗血小板治療，針對性治療后改為“氯吡格雷”單抗治療；無患者發生卒中事件；累積1 a NACE和MACE發生率分別為13.6%和8.6%，與QFR指導組比較，差別無統計學意義(P>0.05，表4)。

QFR：定量血流分數。A：回旋支二維造影圖像；B：回旋支二維造影圖像；C：回旋支三維重建QFR；D：回旋支直徑和QFR曲線圖；E：前降支二維造影圖像；F：前降支二維造影圖像；G：前降支三維重建QFR；H：前降支直徑和QFR曲線圖。圖1 QFR分析典型實例Fig.1 Representative examples of QFR analysis

3 討 論

本研究首次對QFR指導STEMI合并多支血管病變患者非梗死相關血管血運重建的成本效益進行初步分析，結果發現，與造影指導的血運重建策略相比，QFR指導的血運重建能夠明顯減少STEMI合并多支血管病變患者的手術器械消耗，尤其是支架的使用和手術費用，且不增加不良臨床事件發生率。臨床上，近50%的STEMI患者合并多支血管病變。與單支血管閉塞者比較，合并多支血管病變的患者PCI術后的生存率更低，不僅接受更多的血運重建，而且心肌梗死后心衰和心律失常發生率更高[9]。如何精準處理這部分患者的非梗死相關血管已成為近年來研究的熱點問題。既往研究[10-14]發現，傳統的完全血運重建策略基于血管造影表現，而非該病變是否引起缺血或癥狀，與單純處理梗死相關血管比較，并沒有為患者帶來更多獲益。相反，冠脈造影可能低估或高估病變的功能嚴重性，預防性支架植入可能導致過度治療、增加成本和風險[14]。隨著以FFR為代表的冠脈生理功能學技術的出現，臨床心血管病醫師能夠精準判斷非梗死相關血管是否導致心肌缺血，并采取相應的治療策略。多項臨床研究[15-17]結果表明，與僅處理梗死相關血管相比，FFR指導的非梗死相關血管血運重建策略能夠減少STEMI合并多支血管病變患者MACE發生率，尤其是減少了后續血運重建發生率。然而，FFR指導與造影指導的完全血運重建策略相比，似乎沒有獲得預期滿意的結果。近期的一項隨機對照研究[18]發現，FFR指導的急性期完全血運重建策略(即急診PCI術后5 d內完成非梗死相關血管血運重建)，雖然能夠顯著減少非梗死相關血管支架植入，但與造影指導下的血運重建相比，非但沒有減少不良心血管事件的發生率，相反有增加的趨勢。而本研究采用QFR指導STEMI合并多支血管病變患者的血運重建，發現QFR技術不僅有助于顯著減少不必要的PCI和支架植入、降低手術費用，而且在無不良臨床事件生存率方面有改善的趨勢，提示QFR指導或許能夠為STEMI合并多支血管病變患者提供更好的成本獲益比。造成這一臨床結果差別可能與下列因素有關[19-21]：(1)非梗死相關血管手術時機不同。前者在急診PCI術后5 d 內完成，而本研究非梗死相關血管血運重建平均在急診PCI手術1周后進行。(2)QFR技術無需壓力導絲，而FFR是一種有創檢查，需要壓力導絲，必然增加手術費用，并可能造成額外的手術風險。(3)FFR技術需要使用腺苷等藥物使冠脈達到最大充血狀態，而這些藥物的不良反應可能增加不良臨床事件發生率；尤其是急性心肌梗死的狀態下，QFR無需藥物誘導充血，可減少不良臨床事件發生率。故QFR技術有望成為STEMI合并多支血管病變患者非梗死相關血管精準優化處理的更優選擇。

表2 兩組患者冠脈病變的基線特征

表3 兩組例均手術耗材及費用比較

表4 兩組患者PCI術后1 a臨床結果比較

NACE：凈不良臨床事件；MACE：主要不良心血管事件；QFR：定量血流分數。A：累積 1 a 無 NACE 生存率；B：累積 1 a 無 MACE 生存率。圖2 兩組患者無不良臨床事件生存比較Fig.2 Comparisons of adverse clinical events-free survival between the two groups

不可否認，本研究也存在一定的局限性。首先，本研究為回顧性觀察性研究，存在選擇偏倚。在臨床實踐過程中，術者對于狹窄相對較重的病變傾向行PCI處理，而對于狹窄程度相對輕的病變更傾向提交QFR分析以獲得更多的證據支持，如本研究基線資料顯示，造影指導組非梗死相關血管目測狹窄程度重于QFR指導組。其次，本研究樣本量小。雖然QFR指導組不良臨床事件少于造影指導組，但無法證明其優于造影指導的非梗死相關血管血運重建策略。再次，本研究QFR測量并非在核心實驗室分析，而是由術者自行完成，這或許也會造成結果偏倚。最后，本研究QFR分析是基于急診PCI時的造影圖像而非非梗死相關血管PCI前即刻，此時血管痙攣可能導致QFR測量值不能反映非梗死血管真實的生理功能狀態。盡管如此，但本研究結果證實了QFR指導的非梗死相關血管重建策略較傳統的造影指導在減少手術器械消耗和手術費用方面具有顯著的優勢，這對減輕家庭和國家經濟負擔具有重要意義。此外，與造影指導的完全血運重建策略相比，QFR指導的非梗死相關血管血運重建策略能否改善STEMI合并多支血管病變患者的預后，需要大樣本隨機對照研究進一步探索。