福建省冠狀動脈定量血流分數臨床應用專家共識

陳良龍， 羅育坤， 范林， 蔡煒， 郭延松， 吳志勇， 陳威， 柴大軍， 蘇津自， 王焱， 謝強， 熊尚全，張彥， 陳金灶， 王耀國， 許朝祥， 黃小洪0， 羅順祥， 鄭元琦， 林施峰， 陳平， 林清飛

我國冠狀動脈(冠脈)粥樣硬化性心臟病(冠心病)的發病率和死亡率高且呈快速上升趨勢，由此帶來的社會和醫療負擔日益嚴重。經皮冠脈介入治療(percutaneous coronary intervention, PCI)引導的血運重建是目前治療冠心病的主要手段。越來越多的臨床證據[1-2]表明，只有解除由冠脈狹窄導致血流動力學意義的心肌缺血，患者才能從PCI的血運重建中獲得遠期收益。鑒于使用壓力導絲測量的血流儲備分數(fractional flow reserve, FFR)技術臨床應用不足，計算冠脈生理學技術應運而生。其中，定量血流分數(quantitative flow ratio, QFR)測定是一種基于冠脈造影(coronary angiography, CAG)的計算FFR技術，可在導管室中實時評估冠脈病變導致有生理學意義的心肌缺血及其嚴重程度。為了更好地規范QFR的臨床應用，讓該技術盡快在各類醫療機構中普及使用，特制訂福建省冠脈QFR臨床應用專家共識。

1 冠脈生理學評估背景

PCI是目前冠心病的主要治療手段，2020年全國實施例數已達96.8萬余例。心肌缺血程度是制定冠心病治療策略的重要因素，而目前介入導管室中最常用的心肌缺血評價方法是通過冠脈影像，包括CAG、血管內超聲(intravascular ultrasound, IVUS)和光學相干斷層成像(optical coherence tomography, OCT)，觀察冠脈狹窄，推測狹窄是否導致下游心肌缺血。研究[3]表明，以影像學觀察的冠脈狹窄程度推測患者心肌是否存在缺血，不能客觀準確地評價病變與心肌缺血程度的關系。

近年來，冠心病的精準診療日益受到重視，而冠脈生理學評估則成為研究熱點。冠脈生理學評估是指評估冠脈狹窄病變的生理功能學意義，以精準確定是否需要血運重建及血運重建的方式。大量臨床試驗結果表明，冠脈生理學評估指導的PCI可顯著降低患者的死亡率和主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event, MACE)的發生率，其中基于壓力導絲的FFR已成為評估冠心病患者冠脈狹窄是否導致嚴重心肌缺血的“金標準”，其指導的治療策略已被證實可改善患者預后[1-2]。中國、歐洲的PCI指南均以I，A證據等級將FFR推薦用于指導無明確缺血證據的中度狹窄病變的血運重建策略[4-5]。然而，FFR測量存在著較多的局限：(1)需使用有創壓力導絲，價格昂貴。(2)需使用腺苷等血管擴張藥物，部分患者不耐受或有副作用。(3)操作復雜，有血管并發癥風險。(4)檢查耗時，影響手術時間與效率。因此，FFR在國內使用率不到1%、國外最高使用率也不足30%，極大限制了冠脈生理學評估的臨床普及和應用，大量冠心病患者未能獲得規范精準的治療。近年來，臨床上出現了無需使用血管擴張藥物的非充血態技術，如瞬時無波比值(instantaneous wave-free ratio, iFR)、冠脈遠端壓力與主動脈根部壓力的比值(distal coronary pressure to aortic pressure ratio,Pd/Pa)、靜息態舒張期壓力比值(diastolic hyperemia-free ratio, DFR)等，但這些技術仍需要昂貴且有創的壓力導絲，故其臨床使用率不高。

2 QFR的定義與原理

鑒于使用壓力導絲測量的FFR類技術臨床應用不足，計算冠脈生理學技術應運而生。計算冠脈生理學技術是指無需使用壓力導絲和血管擴張藥物，基于醫學影像進行計算以評估冠脈病變生理功能學意義的一種新技術，有望大幅拓展冠脈生理學的臨床應用滲透率，進而提升冠心病診治精準度，改善患者預后。其中，QFR測定是一種基于CAG的計算FFR技術，可在導管室中實時評估冠脈病變導致心肌缺血的嚴重程度。QFR測量僅需在常規CAG影像學數據的病變基礎上，通過管腔分割與重建、邊界條件定義和血流動力學計算等主要步驟，實現介入術中的快速生理學評估[6-7]。

與FFR的測量原理類似，QFR計算的是目標冠脈能為下游心肌提供的最大血流量(Qmax，S)與假設目標冠脈完全健康時能提供的最大血流量(Qmax，N)之比。由于心肌血流量與灌注壓的線性關系，當使用腺苷或三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)等血管擴張藥物使患者達到最大充血態時，冠脈微循環阻力達到最小值，此時血流量的比值可使用Pd/Pa表示，即：

QFR=(Qmax，S)/(Qmax，N)≈Pd/Pa=(Pa-ΔP)/Pa

QFR測定通過CAG過程中顯示的造影劑充盈速度，計算出模擬最大充血態下血流量，結合重建的血管管腔尺寸及形態變化，計算出冠脈病變血管段的下降(ΔP)，從而計算得到Pd與Pa的比值，即QFR數值。導致QFR下降的主要因素是狹窄病變處血流與管壁的摩擦增大引起的能量損失，同時擴張段血流紊亂也會導致能量損失。偏心病變、彌漫性病變均會導致壓差增加，進一步降低QFR數值。

3 QFR測定操作規范

3.1 用于QFR測定的CAG影像數據規范要求

3.1.1 導管要求 常規造影或其他方法確定目標血管后，調整或更換造影導管或指引導管(至少≥5 F，優選≥6 F)，并保證與目標冠脈同軸且穩定。

3.1.2 擴張血管 經導管向冠脈內注射硝酸甘油，以消除冠脈痙攣。

3.1.3 采集要求 造影采集速度設置為至少15幀/s，待造影劑預充盈導管且冠脈內造影劑完全排空后，選擇至少1個投照體位采集造影圖像，整個采集過程須至少包括：(1)注射造影劑前采集至少1 s 的“空白電影”。(2)采集造影劑在冠脈內完全充盈的全過程，直至末梢血管充盈顯影。若造影劑充盈不佳導致顯影不清晰，需重新采集。

3.1.4 推注要求 應保持穩定的造影劑推注速度，推薦的推注速度為 4 mL/s、造影劑充盈時間超過1個心動周期。

3.1.5 靶血管段 靶血管段重疊少，短縮少。

3.1.6 圖像穩定 造影時不可移床。

3.1.7 造影體位 如需采集多個體位的造影影像，需在上個體位采集完畢至少15 s后，待造影劑完全排空，再選擇另一個投照體位進行采集。推薦的造影投照體位見表1，可根據患者實際情況調整5°～10°，采集新的造影體位。

表1 推薦的造影投照體位

3.2 QFR測定標準操作流程

3.2.1 靶病變 選擇1幅造影影像序列，應滿足病變血管，尤其是靶病變部位顯影清晰、重疊且短縮較少。

3.2.2 血管和血流 自動識別或選擇正確的血管類型進行分析，檢查自動計算的血流速度是否正確，如有需要可手動校正。

3.2.3 關鍵幀 判斷系統自動選擇的關鍵幀是否合適，如有需要可手動更改。優先選擇整支血管顯影最清晰、運動偽影較小，且病變部位暴露最狹窄、無重疊的1 幀。

3.2.4 感興趣血管 判斷系統自動選擇的感興趣血管段是否合適，如有需要可手動更改。起點優先選擇清晰無短縮、無重疊且靠近主動脈的正常段，遠端優先選擇有明顯標志點的正常段，且感興趣血管段需包括所有病變，長度≥20 mm。

3.2.5 分支檢測 系統自動檢測冠脈主支和分支輪廓，如有需要可進行適當調整，增加或刪減分支。

3.2.6 參考管腔 檢查系統自動重建的參考管腔是否合理，保證正常段參考管腔與實際管腔貼合。

3.2.7 二維QFR(2-dimensional QFR, 2D QFR) 完成主支和分支的2D QFR計算，可生成報告。

3.2.8 三維重建 導入第2幅造影進行三維重建，保證兩幅影像關鍵幀位于心動周期同一期相，則選擇靶病變部位顯影清晰、重疊且短縮較少的幀。對兩幅影像進行配準，第2幅造影和第1幅造影的空間夾角不能<25°。

3.2.9 三維QFR(3-dimensional QFR, 3D QFR) 完成主支和分支的3D QFR計算，檢查血管三維重建形態、壓力回撤曲線、直徑變化率曲線和參考管腔。生成QFR測定報告。

4 QFR技術的發展

QFR技術發展至今已經歷了3次迭代。初代QFR技術名稱為FFRQCA，于2014年完成臨床驗證，是在最大充血態下采集CAG圖像，通過2幅投照體位角度差≥25°的造影序列進行三維重建得到血管幾何形態，同時通過心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction, TIMI)數幀法計算得到患者個體化的血流速度，從而進行QFR的測定。以FFR為參考標準，FFRQCA技術診斷中度狹窄病變的準確度為88%[6]，同時還可以得到分支壓力回撤曲線，但是冠脈主支和主要分支血管三維管腔模型重建對造影圖像的要求極高，同時需要注射血管擴張藥物使患者達到最大充血態，臨床應用受到限制。另外，需要采用計算流體力學網格化及血流仿真技術，對血管重建的建模要求高，難以推廣。

第二代QFR技術簡化了計算流程(圖1)，無需注射血管擴張藥物，僅使用2幅體位差≥25°的常規CAG進行QFR測定，同時采用流體力學方程進行壓力差的計算，大大簡化了計算復雜度。2016—2017年先后完成FAVOR Pilot[7]和FAVOR Ⅱ China[8]臨床驗證。二代QFR技術僅需要重建冠脈主支血管即可準確評估主支血管的生理學功能，簡化操作分析流程，測定速度大幅度提升，臨床適用性提高，FAVOR Ⅱ China研究[8]結果顯示以FFR為參考標準，QFR診斷準確度為92.7%，且與FFR具有高度一致性和相關性。

CAG：冠脈造影；DICOM：醫學數字成像和通信；QFR：定量血流分數；冠脈：冠狀動脈。圖1 第二代QFR技術的測定方法Fig.1 Determination method of second generation QFR

第三代QFR技術于2020年完成臨床驗證，其基于Murray分叉定律，通過1幅常規CAG影像重建出直徑梯度下降的參考管腔模型，更符合冠脈血流與管腔的真實關聯。同時結合血流動力學分析，可快速同時完成冠脈主支和分支的2D QFR測定。對于復雜病變，還可通過2幅造影圖像實現冠脈主支與分支的三維重建，完成3D QFR測定，對病變進行更詳細更精準地評估(圖2)，診斷精度為93%[9]。同時還具有PCI手術規劃和虛擬支架功能，可用于輔助指導精準介入治療手術策略的制定和優化。

根據血流速度的計算方法不同，QFR測定有3種模型，分別是固定血流模型QFR(fixed-flow QFR, fQFR)、造影劑血流模型QFR(contrast-flow QFR, cQFR)和誘導最大充血態模型QFR(adenosine-flow QFR, aQFR)。其中，fQFR是通過大量臨床數據統計推測獲得的最大充血態下血流速度的經驗值作為邊界條件計算QFR，無需測量患者實際最大充血態下血流速度；cQFR是根據CAG影像序列中造影劑流動速度計算得到的患者個體化血流速度，以此作為邊界條件模擬獲得最大充血態下的血流速度，從而計算QFR；aQFR是基于注射腺苷后得到的個體化最大充血態的血流速度來計算QFR。FAVOR Pilot研究[7]證實，以FFR作為“金標準”，cQFR診斷精度優于fQFR，且cQFR與aQFR差別無統計學意義(P>0.05)。鑒于cQFR無需達到最大充血態，推薦臨床上采用cQFR。

CAG：冠脈造影；DICOM：醫學數字成像和通信；QFR：定量血流分數；冠脈：冠狀動脈。圖2 第三代QFR技術的測定方法Fig.2 Determination method of third generation QFR

5 QFR與FFR對比

FFR能特異性地反映心外膜下冠脈狹窄引發心肌缺血的嚴重程度，對治療開口病變、分叉病變、多支病變和彌漫病變均有一定的指導意義，從而輔助PCI治療決策的制定；QFR與FFR功能相似，也可指導治療臨界病變、開口病變、分叉病變、多支病變和彌漫病變，并對介入手術的療效進行確認。相比于FFR，QFR具有以下優勢：(1)QFR無需注射腺苷或ATP等誘發充血的藥物即可進行評估。(2)QFR 評估過程無需使用壓力導絲耗材，有利于減小并發癥風險，降低患者的經濟負擔。(3)QFR測定過程簡單快捷，更易在手術全程中多次反復測量。(4)QFR 測定可同時獲取到血管2D和3D結構定量信息。(5)QFR具有虛擬支架技術，可輔助術者選擇合適的支架長度、直徑和位置等。

但是QFR也存在缺陷和不足。作為基于造影影像的計算冠脈生理學技術，造影圖像質量不佳、血管嚴重扭曲重疊、造影劑不充盈導致血管邊界模糊、血管短縮等均會影響QFR測定。

6 QFR的循證醫學證據

FAVOR Ⅲ China (NCT03656848)是一項大型隨機對照臨床試驗[10]。該研究共納入3 847例患者，33.9%患者患有糖尿病，63.5%患者患有急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome， ACS)。所有受試者按照1∶1隨機分配至QFR指導組和造影指導組，其中QFR指導組對所有QFR≤0.80的病變行血運重建。結果顯示：與CAG指導進行PCI相比，QFR指導的PCI可顯著改善患者1 a臨床終點。MACE定義為全因死亡、心肌梗死或缺血驅動的血運重建的復合事件，其發生率為5.8%。與造影指導組(8.8%)比較，QFR指導組的相對風險下降35%[HR=0.65(95% CI：0.51～0.83),P=0.000 4]。臨床終點主要獲益源于QFR指導組具有更低的心肌梗死(3.4%vs5.7%,P=0.000 8)和缺血驅動的血運重建(2.0%vs3.1%,P=0.031)發生率。同時，與CAG指導比較，QFR推遲了375例(19.6%)患者造影目測狹窄嚴重但無血流動力學意義血管的介入治療，同時發現了85例(4.4%)患者造影目測狹窄不嚴重但顯著缺血和有干預意義的病變，從而改變了445例(23.3%)患者的整體干預策略。另外，QFR指導組醫療資源消耗更低，包括支架植入數量、對比劑用量、輻射劑量和手術時間均顯著低于造影指導組。因此，QFR指導的PCI治療，可顯著改善患者預后、優化介入治療策略、節省醫療開支，具有重要的衛生經濟學價值。

目前，還有一項正在進行中的大型隨機對照臨床研究FAVOR Ⅲ Europe-Japan[11](NCT03729739)，該研究將評估QFR指導PCI的患者臨床預后是否優于FFR指導的PCI，驗證QFR作為生理學評估工具指導穩定型冠心病患者介入治療是否能使患者遠期獲益。

7 QFR其他臨床證據

7.1 QFR準確度的驗證 迄今，QFR技術已完成40余項臨床驗證性研究。根據2020年發表在歐洲心臟雜志的臨床綜述[12]匯總，已發表的16項單/多中心臨床驗證性研究(表2)，匯總了亞歐美11個國家共3 299例患者(3 918條血管)的研究，QFR在診斷冠脈狹窄是否導致嚴重缺血方面有較高的準確度，以“金標準”FFR為參考標準，QFR的診斷準確度為86.0%～94.0%，且與FFR具有高度相關性和一致性。其中，FAVOR Ⅱ China研究[8]是一項前瞻性多中心隨機對照研究，證明QFR在患者水平和血管水平的診斷準確度分別為92.4%和92.7%，均顯著高于預設目標值75.0%，具有良好的診斷表現，為QFR在介入導管室的普遍使用奠定了良好基礎。

表2 部分QFR臨床驗證研究結果

7.2 QFR可重復性驗證 QFR的診斷準確度依賴于冠脈管腔分割和血流速度的自動計算，若造影影像欠佳，QFR系統自動檢測的血管邊界可能需分析員手動調整。已有研究[27]表明，不同分析人員的分析結果、同一分析人員多次分析結果均與FFR有較好的一致性。此外，QFR在組內(同一個分析人員多次分析)和組間(不同分析人員多次分析)的結果仍有較高的可重復性[28]。

7.3 QFR評估患者預后的研究 QFR可有效評估患者預后，預測不良事件發生。HAMAYA等[29]共納入549例患者，研究患者3支血管QFR的總和(3v-QFR)對于評估穩定型冠心病的價值，結果顯示，以2.75為閾值，3v-QFR可作為患者術后2 a MACE的獨立預測因素。CHOI等[26]共納入韓國5個中心452例患者599條血管，QFR可有效預測患者2 a 預后，血管QFR≤0.80的患者的2 a 血管相關復合終點(vessel-oriented composite endpoint, VOCE)顯著高于QFR>0.80的患者(4.2%vs0.9%, HR：4.650)。ZHANG等[30]基于QFR的功能性SYNTAX評分可提升傳統SYNTAX評分方法對冠脈左主干(左主干)或多支病變冠心病患者風險分層和預后預測的能力，預測患者2 a內MACE發生率的ROC曲線下面積顯著提升(0.62vs0.65,P=0.000 9)。TANG等[31]也發現，基于QFR的SYNTAX評分與ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevated myocardial infarction, STEMI)患者功能性不完全血運重建及MACE相關，具有良好的預測能力。

發表于EurHearJ的臨床綜述[32]匯總了5項臨床研究(共包括亞歐7國1 368例臨床數據)，總結了術后即刻QFR預測患者遠期臨床結果的價值。術后QFR≤0.89的患者在2 a隨訪期內血管誘發的不良事件的發生率明顯高于術后QFR>0.89的患者(25.0%vs3.5%,P<0.001)[33]；對于原發性3支病變患者，術后QFR<0.91的血管2 a內發生血管不良事件的概率顯著性大于PCI術后QFR≥0.91的血管(12.0%vs3.7%，HR=3.370，P<0.001)[34]。

8 QFR臨床應用推薦

QFR適用于狹窄程度≥30%的病變血管功能學評估。QFR可對穩定型冠心病進行功能學評估，可用于ACS非罪犯血管病變的功能學評價，還可結合虛擬支架技術指導PCI治療策略的制訂與優化。

8.1 慢性冠脈綜合征

8.1.1 QFR在單支冠脈孤立性病變的應用 對于單支冠脈孤立性病變而非慢性完全閉塞病變或慢性次全閉塞病變，若沒有心肌缺血的客觀證據，推薦對該病變血管進行QFR測定，決定病變的治療策略。對QFR≤0.80的病變行血運重建，對QFR>0.80的病變血管采用最優藥物治療。慢性冠脈綜合征PCI術中QFR推薦的測定路徑見圖3。

8.1.2 QFR在左主干病變中的應用 左主干病變的嚴重程度常常被CAG低估，建議對左主干病變進行QFR測定，輔助術者制訂最優治療策略。對于左主干病變合并前降支和回旋支病變，應當選擇合適的體位和造影圖像，保證病變充分暴露。

DSA：數字減影血管造影；PACS：影像歸檔和通信系統；QFR：定量血流分數；冠脈:冠狀動脈；PCI：經皮冠脈介入治療;CCS：慢性冠脈綜合征。圖3 CCS患者PCI術中建議的QFR測定路徑Fig.3 Recommended QFR measurement path during PCI in patients with CCS

8.1.3 QFR在多支冠脈病變中的應用 當多支冠脈病變與患者心肌缺血的關系難以從檢查中明確時，QFR可幫助判斷誘發心肌缺血的罪犯血管和罪犯病變，為血運重建提供決策依據。因此，對于多支冠脈病變，應采用QFR評估指導完全功能性血運重建，即對QFR≤0.80的病變行血運重建，對QFR>0.80的病變血管采用最優藥物治療。

8.1.4 QFR在串聯病變或彌漫性病變中的應用 對于單支串聯或彌漫性病變，造影檢查常常難以區分罪犯病變，而QFR對于此類病變具有獨特的優勢。首先可以通過QFR測定決定病變血管是否需要血運重建，其次可通過病變QFR值和回撤曲線明確需要處理的靶病變位置。方法學上，QFR測定為該感興趣血管區域內所有病變的累加，通過壓力回撤曲線可以觀測到每一處病變導致壓力下降的壓力數值，壓力數值下降最大的管段即為病變最嚴重位置，由此可確定靶病變位置。對于串聯病變、彌漫病變，可應用QFR虛擬支架技術確定支架落腳點、數量及尺寸，通過術前模擬多種支架的放置手段提前預測術后療效，實現精準治療，從而改善預后，提升患者術后生活質量。

8.1.5 QFR在分叉病變中的應用 在分叉病變處理過程中，分支保護十分重要，是降低圍手術期心肌梗死和手術并發癥的關鍵。目前公認的觀點是簡化手術處理流程。QFR測定過程無導絲介入，無損傷病變血管的風險；可同時對主支和分支進行功能學的評估，準確判斷分支開口解剖學異常與缺血的關系，對分叉病變治療策略制訂和術中策略更改具有指導作用。

8.2 ACS

8.2.1 非ST段抬高型急性心肌梗死(non-ST-segment elevated myocardial infarction, NSTEMI) 若根據心電圖改變和/或CAG特征不能明確引起缺血的罪犯血管時，QFR可輔助判定罪犯血管。

8.2.2 STEMI 因搶救的及時性，不推薦STEMI患者急性期使用QFR評價梗死相關血管病變和指導決定治療策略。但QFR對于評價發病≥3 d 的梗死相關血管臨界病變具有一定的借鑒意義。需要注意的是，QFR在ACS患者群體中的臨床證據尚不充分，仍需更多的臨床證據驗證其診斷效能。目前正在進行的STEMI合并多支血管病變患者分次手術策略的前瞻性、多中心和隨機對照研究(STAGED研究)正在探索對于STEMI患者，運用QFR作為判斷非梗死相關病變是否有功能學意義的工具，指導后續的擇期PCI干預治療策略的臨床意義和價值。

8.3 輔助引導精準介入治療 多項臨床證據證明，基于CAG圖像的QFR技術可準確評估冠脈狹窄導致的心肌缺血嚴重程度；結合病變血管參考管腔的定量結構分析以及生理學評估，虛擬支架技術能預測某一病變完全血運重建后的QFR值(即殘余QFR值)，可在術前預測支架植入術后生理學恢復程度[35]。術后即刻QFR與殘余QFR若存在差異，提示存在支架貼壁不良的風險，可指導術者進行支架后擴張以優化治療效果。

8.4 解讀QFR值的注意事項 QFR測定也存在不足之處，并非所有病變都能通過QFR指導干預策略。對以下情況，QFR的使用及QFR值的解讀應注意：(1)造影質量不佳，血管顯影不清晰，發生嚴重重疊或短縮、血管邊界模糊等，均會影響QFR檢測的準確度。(2)冠脈痙攣會導致血管形態結構發生非功能性改變，需提前注射硝酸甘油消除痙攣。(3)QFR不適用評估慢性完全閉塞病變或慢性次全閉塞病變血管。(4)血管嚴重扭曲，若病變在扭曲的近端，未累及扭曲段，尚可進行QFR評估；但若病變在扭曲段或扭曲段之后，QFR無法評估。

9 結語和展望

在過去數年中，基于冠脈影像的計算生理學技術已得到全面發展。除了基于冠脈CT血管造影(coronary computed tomography angiography, CCTA)的FFR-CT類技術[36-37]和基于CAG的QFR技術之外，基于OCT或IVUS的計算冠脈生理學技術，利用腔內影像對管腔結構和斑塊成分的精準顯示，可以改善冠脈生理學的臨床評估的效果，有助于提高診斷準確度[38-39]、評估斑塊成分及穩定性[40]、識別支架植入效果[41]。冠脈生理學評估已經成為冠心病臨床治療決策的基石之一。

中國原創的QFR技術走在了國際的前列，臨床證據已證明QFR可在介入術前、術中和術后全程多環節指導制訂精準診療方案、優化治療效果、改善患者預后，帶來增量的臨床價值。