臨床試驗方案與知情同意書中生物樣本檢測后處理情況分析*

黃國寧，葉嘉俊，陳麗麗，陳吉生，潘蕓蕓，沈勇剛

(廣東藥科大學附屬第一醫院藥學部，廣州 510080)

隨著《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》《藥物臨床試驗機構管理規定》《藥品注冊管理辦法》等[1-2]一系列藥品管理政策的出臺、調整，國內開展的藥物臨床試驗日益增多，國際合作項目也大幅增加。試驗方案和知情同意書是臨床試驗中非常重要的必備文件[3]，是開展臨床試驗的主要依據和保護受試者權益的重要憑證，須經過醫院藥物臨床試驗機構(以下簡稱“機構”)和倫理委員會審核通過，其相關內容表述的準確性、完整性影響著臨床試驗的規范與否。生物樣本的管理是藥物臨床試驗非常重要的一環，其涵蓋生物樣本采集、保存、運輸、檢測以及檢測后處理等，不僅影響試驗最終的結果，生物樣本及其信息的安全還關系著種族基因信息保密、公眾健康、國家安全和社會公共利益[4-5]。生物樣本的采集、保存、運輸等環節規范性已有文獻報道，但檢測后的處理較少涉及。為了解藥物臨床試驗方案和知情同意書中生物樣本檢測后的處理表述情況，筆者對我院藥物臨床試驗機構立項的藥物臨床試驗項目資料進行整理，旨在發現試驗方案和知情同意書中生物樣本處理表述的風險點，為規范生物樣本處理的描述提供參考，確保藥物臨床試驗的規范性和保障受試者的權益。

1 資料與方法

1.1資料 收集某醫院藥物臨床試驗機構2017年6月—2021年4月立項的藥物臨床試驗項目。

1.2方法 對立項項目的申辦者、專業類型、試驗分期，試驗方案、知情同意書中涉及的生物樣本處理表述、表述位置進行整理、匯總，采用SPSS 26.0版統計軟件進行統計分析，計數資料用[n(%)]表示，用χ2檢驗比較，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1項目總體情況 本研究共收集臨床試驗項目64個，其中外資(外資指合資或外商獨資，下同)項目38個(59.4%)，內資(內資指國內企業，下同)項目26個(40.6%)；多中心項目55個(85.9%)，單中心項目9個(14.1%)；項目科室分布與項目分期見圖1，結果表明臨床試驗主要集中在腫瘤科，占56.3%；以Ⅱ、Ⅲ期項目為主，兩者共占78.1%。

2.2生物樣本總體情況

2.2.1生物樣本分布 搜集的臨床試驗項目生物樣本包括糞便、尿液、血液、腫瘤組織等。

2.2.2生物樣本檢測后的處理表述情況 ①保存生物樣本表述情況，結果見表1。②銷毀生物樣本表述情況，結果見表2。

2.2.3知情簽字頁生物樣本處理告知情況 64個項目中，告知生物樣本處理有21項，占32.8%。其中患者同意收集和使用其生物樣本，同意收集、儲存、處理、轉移和使用其生物樣本各占9.4%；同意收集其腫瘤組織樣本，同意收集、分析以及保存其生物樣本，同意知情同意書中對生物樣本的處理各占3.1%；同意項目研究對于生物樣本管理，同意疾病進展后進行組織、細胞、血液學檢測，理解其生物樣本可能無法銷毀、可能已經被使用或者可能已經提供給第三方的各占1.6%。

圖1 臨床試驗項目的分期和科室分布情況

表1 不同企業是否提及生物樣本保存

表2 不同企業是否提及生物樣本銷毀

2.2.4生物樣本在本院和中心實驗室檢測后處理方式的表述情況 結果見表3。

表3 是否提及檢測后生物樣本處理情況

2.2.5在試驗方案和知情同意書中表述位置情況 不同項目，試驗方案、知情同意書對生物樣本處理的表述主要在生物樣本管理、信息保密及其他方面，其中生物樣本管理包括：樣本的處理、監管、運輸、檢測、儲存、銷毀等；信息保密包括：受試者個人信息、數據、隱私等保密；其他包括：藥動學、未來的生物醫學研究、附加程序、您還應該了解的一般事項等。結果見表4。

3 討論

在試驗方案和知情同意書中，檢測后未提及保存、銷毀生物樣本均占較大比例，這與我國藥物臨床試驗的現行法規“應告知受試者生物樣本采集目的、用途、剩余標本的繼續保存或者將來可能被使用等情況，并說明保存的時間和數據的保密性問題，以及在何種情況下數據和樣本可以和其他研究者共享等”[5-6]的要求不一致，作為申辦者/合同研究組織(CRO)和研究者，應清晰告知機構、倫理委員會、受試者生物樣本的最終處理。有的注有“詳見實驗室手冊”，但大多實驗室手冊并無提及生物樣本的最終處理，其余立項資料也沒有提及，這都存在生物樣本試驗后用于其他用途、甚至外泄的可能。

知情簽字頁是受試者確認參與臨床試驗最重要的憑證，應再次清晰、簡明扼要、且使用通俗語言告知受試者試驗的關鍵信息(包括生物樣本處理)，但知情簽字頁中僅有32.8%項目告知生物樣本處理；表述上存在處理環節缺漏(如“同意收集和使用我的生物樣本”)、或概念模糊(如“同意項目研究對于生物樣本管理”)等情況，受試者由于對藥物臨床試驗接觸不多，試驗信息的不對等，都會導致受試者的知情不充分[7]。

在試驗方案和知情同意書中，本院實驗室和中心實驗室對于生物樣本處理的描述差異大，本院實驗室甚少提及。根據《藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南(試行)》[8]，生物樣本的檢測在中心實驗室或本院實驗室進行，則剩余的生物樣本應按照不同實驗室相應的管理制度進行處理及銷毀；如生物樣本統一在中心實驗室進行檢測，則應按照中心實驗室的標準操作程序(SOP)進行處置。本院實驗室雖然大多只是血常規、尿常規、肝腎功能等基本檢測，檢測后大多仍會存有剩余生物樣本，剩余生物樣本是按醫院常規流程銷毀還是另做他用，必須明確，且要清晰地告知受試者、機構和倫理委員會。

項目如需中心實驗室統一檢驗，申辦者/CRO須在遞交資料時向機構和倫理委員會報備，明確中心實驗室名稱、地址、聯系電話以及委托檢測和分析樣本的種類、數量、檢測內容、轉運方式、剩余樣本和數據信息處理方式等；如項目開展過程中調整中心實驗室，應及時向機構和倫理委員會報備。

不同項目，試驗方案、知情同意書對生物樣本處理的表述除在“生物樣本管理”外，在“信息保密”“藥動學”“附加程序”等也有表述，有的甚至和其他內容混在一起表述。對于機構和倫理委員會，增加審核的難度，影響審核的時效；對于受試者，由于知情篇幅大，容易忽略該部分內容，造成知情不充分，影響受試者的判斷，一旦受試者知悉有可能會導致中途退出，影響臨床試驗的開展。

表4 試驗方案和知情同意中表述位置情況

生物樣本安全關系重大，建議有針對性加強以下幾方面：申辦者/CRO對同一類疾病的臨床試驗應建立統一的試驗方案、知情同意書(包括知情簽字頁)的模板，并在試驗方案、知情同意中設立“生物樣本”專欄，明確表述生物樣本的剩余樣本保存、銷毀等最終處理方式。申辦者應積極主動向機構遞交生物樣本保存及銷毀記錄，如出現生物樣本丟失或損壞等情況，應及時將出現的問題及整改情況反饋給機構；機構應加強對申辦者/CRO的監管，加強事前的引導，在立項審查時(尤其是新備案機構)還應重點關注臨床試驗項目是否涉及生物樣本外送中心實驗室檢測、樣本外送受試者是否知情同意、臨床試驗遞交資料要求(包括剩余生物樣本的最終處理)等相關事項進行全面綜合的審查，確保實現臨床試驗方案設計的科學性、可操作性、知情同意的合理性[9-11]，同時加大對實驗室檢測的生物樣本使用情況的監督力度，定期追蹤樣本的保存及銷毀情況；倫理委員會對申辦者提交的試驗方案、知情同意(包括剩余生物樣本的最終處理)等設計的科學性和合規性方面進行更嚴格的審查把關，除建立健全倫理委員會各項管理制度外，還應擺脫來自申辦者/CRO等對倫理審查的干預，保持倫理審查的獨立性，提高倫理委員會審查質量，最大限度地保障受試者的權益[12-13]。