基于多學科管理雷公藤多苷聯合替米沙坦治療糖尿病腎病A3期對患者尿蛋白和炎癥的影響*

金晟，余建峰，張繼波，徐敏，龍利，劉浩

(江漢大學附屬湖北省第三人民醫院中西醫結合腎病科，武漢 430033)

糖尿病腎病(diabetic kidney disease，DKD)是指糖尿病導致的慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)，是糖尿病主要微血管病并發癥之一。DKD患者居我國CKD住院人數的第1位(住院人數中DKD患者占CKD患者的1.1%)，已成為我國終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的主要原因之一(占16.4%)，且呈逐年增長的趨勢[1]。DKD起病較隱匿，出現白蛋白尿和估算的腎小球濾過率(estimate glomerular filtration rate，eGFR)下降是目前DKD診斷和預后評估的重要臨床指標。目前DKD分期按尿白蛋白/肌酐(urinary albumin/creatinine，UACR)分為A1(<30 mg·g-1)、A2(30～299 mg·g-1)、A3(≥300 mg·g-1)期[2]。糖尿病患者一旦進展為DKDA3期，進展至ESRD的風險較微量蛋白尿患者明顯增加[3-4]。因而，對伴有大量蛋白尿的DKDA3期患者尋找更有效的治療措施顯得尤為迫切。多個糖尿病管理指南[2，5]建議，對有DKD的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者，可考慮使用鈉-葡萄糖協同轉運蛋2(sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2)抑制劑控制血糖，同時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)抑制劑仍然是非透析DKD患者的一線推薦藥物，尤其是同時合并高血壓的A3期患者[2]。RAAS抑制劑作為DKD治療的主要用藥，可降低患者血壓，減少尿蛋白，替米沙坦作為經典的血管緊張肽Ⅱ受體阻滯劑( angiotensin Ⅱ receptor blocker， ARB)，可以使糖尿病或糖尿病高危的患者獲益，但研究發現，這種治療策略并不能抑制DKD進展為ESRD[6]。另有研究發現雷公藤多苷在治療DKD中，可多環節抑制免疫應答并具有良好抗炎作用[7]，因此這種藥物對DKD的防治作用受到越來越多的關注。臨床上雖然有雷公藤多苷聯合RAAS抑制劑治療糖尿病腎病的病例報道，但缺乏觀察兩藥治療DKD A3期的研究，筆者在本文通過對臨床治療真實數據的分析，以評價在多學科聯合管理模式下雷公藤多苷分段減量治療聯合替米沙坦治療DKD A3期患者的臨床效果和對尿蛋白、炎癥因子的影響，為臨床治療提供科學依據。

1 資料與方法

1.1臨床資料 利用醫院信息系統(hospital information system，HIS)系統收集2018年6月—2020年6月于本院門診及住院部收治DKD患者的臨床資料。納入標準，①符合T2DM且符合2019年中國成人糖尿病腎病診治專家共識[2]診斷標準：T2DM患者出現大量白蛋白尿，即UACR≥300 mg·g-1，若同時合并糖尿病視網膜病變，可臨床診斷DKD，當DKD臨床診斷存疑，腎穿刺活檢；②血清肌酐(serum creatinine，SCr)<177 μmol·L-1，eGFR>60 mL·min-1；③肝功能、白細胞、電解質正常范圍。排除標準：①伴自身免疫疾病或急、慢性腎炎所引起的蛋白尿患者；②伴嚴重并發癥，如糖尿病酮癥酸中毒、各種急性感染等；③精神疾病患者；④妊娠及哺乳期婦女；⑤血液系統疾病；⑥惡性腫瘤患者；⑦消化道潰瘍活動期；⑧嚴重的心、肝、腎功能不全者。回顧性統計分析患者的臨床資料，根據治療方案分為治療組與對照組，本研究系匿名分析，數據采集分析過程沒有暴露患者隱私，獲得醫院倫理委員會批準，倫理號為(2020)倫審科第(48)號。

1.2治療方法

1.2.1多學科管理 兩組患者均采用多學科聯合管理方法，以腎病科治療為主，同時聯合內分泌科、心內科、神經內科和眼科等多學科專家組成協作組，聯合診治，在治療腎臟病和控制血糖基礎上，制定臨床合理用藥及生活管理方案，考慮患者年齡、糖尿病病程、CKD分期、低血糖發生風險、預期壽命及并發癥、生活習慣等多種情況，調整血糖目標值及個體化達標策略。兩組患者均禁煙禁酒、控制血糖、采用優質低蛋白飲食(0.8 g·kg-1·d-1)、控制每日總熱量攝入以及適量運動。

1.2.2聯合治療 對照組與治療組均進行基礎治療：口服恩格列凈片(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批準文號：國藥準字J20171073，規格：10 mg)10 mg，qd；口服阿托伐他鈣片(北京嘉林藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990258，規格：20 mg)20 mg，qd；口服替米沙坦片(上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批準文號：國藥準字J20180016，規格：80 mg)80 mg，qd；兩組治療時間4個月。治療組在對照組用藥基礎上加用雷公藤多苷片(浙江普洛康裕天然藥物有限公司，批準文號：國藥準字Z33020778，規格：10 mg) 20 mg，tid；3個月后改為10 mg，qd，繼續口服1個月。

1.3觀察指標 記錄治療前及治療3，4個月 24hUPE、UACR、尿α1微球蛋白(α1microglobulin，α1M)、尿β2微球蛋白(β2microglobulin，β2M)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)。不良反應：記錄患者治療期間白細胞減少、轉氨酶升高、胃腸道反應、心律失常、高鉀血癥、Scr升高及其他不良反應發生例數，計算發生率。觀察治療后3，4個月臨床療效，①顯效：腎功能正常，尿蛋白較治療前減少>50%；有效：尿蛋白較治療前減少<50%；無效：臨床癥狀及各檢查指標無明顯改善，甚至加重[8]；總有效率(%)=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1患者基線資料及可比性 符合納入排除標準患者共240例，治療組與對照組各120例。兩組患者的性別、年齡、病程、HbA1c、UACR、24hUPE、eGFR比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后臨床療效比較 治療3個月、4個月時治療組總有效率均高于對照組(P<0.01)，治療組治療4個月時總有效率高于3個月時(P<0.01)，見表2。

2.3兩組患者治療前后UACR、24hUPE、eGFR、尿α1M及尿β2M比較 與治療前比較，兩組24hUPE、UACR、尿α1M、尿β2M在治療3及4個月后均降低(均P<0.05)，治療后eGFR均升高。兩組治療3個月時指標差值比較，24hUPE、UACR的變化差異有統計學意義(P<0.01或P<0.05)；兩組治療4個月時指標差值比較，24hUPE、eGFR變化差異有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者治療前后炎癥因子水平對比 兩組治療3及4個月后，IL-6、hs-CRP均降低(P<0.01)，且兩組IL-6、hs-CRP差值比較差異有統計學意義(P<0.01或P<0.05)。見表4。

2.5藥品不良反應比較 兩組患者治療期間不良反應總發生率比較，治療3個月后治療組與對照組間差異無統計學意義(P>0.05)，治療4個月后治療組與對照組間差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

3 討論

3.1DKDA3期患者多學科管理的重要性 近年來，我國罹患T2DM患者逐漸增多，該病危害涉及全身多個系統，其中30%～40%患者合并DKD，其預后的影響因素也是多方面的。為了使獲益最大化，近年來已有專家[9]提出DKD管理應是多種危險因素的綜合防治及多學科協作管理模式，應以腎病科治療為主，同時聯合內分泌科、心內科、神經內科和眼科等多學科專家組成協作組，聯合診治，在治療腎臟病和控制血糖的基礎上，制定合理的臨床用藥及生活管理方案，有效防治心腦血管并發癥、周圍神經病變、眼底病變等。管理內容應包括生活方式調整在內的高血糖、高血壓、脂代謝紊亂等危險因素的管理及合并癥的防治等。研究證實，一旦進入DKD大量蛋白尿期，糖尿病患者的腎臟細胞在病理狀態下可產生多種炎癥因子，引起炎癥級聯反應，加速腎小球硬化的進程[10]，進展至ESRD的速度顯著加快[11]，因此，多環節抑制DKD的進展，減少A3期尿蛋白，控制尿白蛋白排泄率也是逆轉DKD進展、保護腎臟的關鍵。

3.2DKDA3期患者基礎治療 DKDA3期患者基礎治療除涵蓋調整高血糖、高血壓、脂代謝紊亂、改變生活方式等綜合治療，飲食管理方面建議非透析依賴患者每日蛋白質攝入量為0.8 g·kg-1·d-1，并應根據病情及CKD相關并發癥和合并癥個體化制定飲食譜。應注意個體化降糖治療[2，5]，合并慢性腎臟病或心力衰竭的T2DM患者，不論糖化血紅蛋白是否達標，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上加用SGLT-2抑制劑[5]。一項隨機對照試驗顯示SGLT-2抑制劑可以降低DKD患者腎臟相關復合終點(ESRD、血肌酐倍增和腎臟相關死亡)以及心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)復合終點(心血管死亡、心肌梗死和腦卒中)的風險[12]。恩格列凈是一種SGLT-2抑制劑，除降糖作用外還有減輕體質量、改善血壓、減少尿蛋白、降低血尿酸、改善腎小球超濾和氧化應激、抑制炎癥和纖維化等作用，可以通過多種途徑保護腎臟[13]。RAAS抑制劑是非透析DKD患者的一線推薦降壓藥物，尤其是同時合并高血壓、UACR≥300 mg·g-1的糖尿病患者[2]。ARB對T2DM大量白蛋白尿患者可減慢GFR下降速度和腎衰竭的發生[14]，替米沙坦作為目前ARB中脂溶性最高的藥物，可以最大程度減少血腦屏障的清除而發揮優于其他ARB的作用[10]，并能有效地降低尿酸，抑制微炎癥反應，能改善高脂、高糖的狀態，減輕血管內皮損傷，保護腎功能[15]。

表1 兩組患者基線資料比較

表2 兩組患者臨床療效比較

3.3DKDA3期患者雷公藤多苷替米沙坦聯合治療方案效果評估 雷公藤多苷是從植物雷公藤根部提取出來的一種中藥制劑，其活性成分主要是雷公藤乙素、雷公藤紅素及雷公藤甲素。該藥對體液免疫及細胞免疫均有明顯的抑制作用[10]。研究顯示，雷公藤制劑可通過抑制炎癥、改善氧化應激和足細胞損傷等多途徑發揮作用，減少DKD患者的尿蛋白、改善腎小球硬化和間質纖維化，延緩腎功能惡化[16]。

尿白蛋白及腎小球濾過率下降是目前DKD診斷和預后評估的重要臨床指標，大量蛋白尿是DKDA3期最具特征性和最主要的臨床表現，是糖尿病腎損害持續進展的重要危險因素，其水平可評價腎臟病變程度[14]。UACR與尿白蛋白呈正相關，由于尿微量白蛋白與尿肌酐的排出量均可受相同的因素影響而產生波動，但比值相對恒定，不受外界因素影響，故UACR能更早、更準確反映T2DM早期腎損傷[17]，尿液中α1M和β2M是小分子蛋白，可以通過腎小球濾過膜，并幾乎完全被腎小管上皮重吸收及分解，水平升高可在早期提示各種原因導致的腎小管功能受損，可以作為腎臟損傷尤其是腎小管損傷的早期標志，可作為DKD腎損傷早期輔助診斷和預測的重要指標[18]。血清IL-6、hs-CRP均為機體血管炎癥反應的敏感指標，兩者均與病情嚴重且UACR呈明顯正相關，IL-6在調節機體免應答、抗感染和炎癥反應等生理活動中發揮重要作用，與糖尿病多并發癥緊密相關。hs-CRP是一種常見的急性時相反應蛋白，當機體發生腎臟損傷引起炎癥反應時，hs-CRP含量明顯上升[17，19]。

表3 兩組患者治療后UACR、24hUPE、eGFR、尿α1 M、尿β2M變化比較

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平變化比較

表5 兩組患者治療期間不良反應發生比較

本研究顯示，治療3個月、4個月時治療組總有效率均高于對照組，治療組治療4個月時總有效率高于3個月時。兩組24hUPE、UACR、尿α1M、尿β2M、IL-6、hs-CRP在治療3個月后均降低，eGFR均升高；治療組治療后各項指標差值均優于對照組。本研究結果表明雷公藤多苷聯用替米沙坦對DKD 3A期臨床療效較好，可降低尿蛋白和炎癥因子，延緩病程的進展，可能與抑制炎癥、改善氧化應激和足細胞損傷等多途徑相關。本研究結果進一步表明第4個月雖然減少雷公藤多苷片的劑量，但患者各項指標變化仍有好轉趨勢，尿蛋白及炎癥因子仍得到有效降低，eGFR仍有所上升，說明足量雷公藤多苷片治療DKD 3A期患者3個月后，將劑量減量治療后，患者的療效仍然能夠得以保證。有研究指出雷公藤多苷的不良反應主要有骨髓抑制、肝損害及性腺損害等，且與劑量和使用時間相關[20]。在本研究中治療組不良反應主要有白細胞減少、轉氨酶升高、胃腸道反應，兩組不良反應差異無統計學意義，且未觀察到雷公藤多苷嚴重不良反應，可能與本研究使用雷公藤多苷劑量和時間在安全范圍，且第4個月改進了使用方案有關，第4個月減小雷公藤多苷片的劑量，一定程度上降低不良反應發生率，并且減輕患者的經濟負擔。

3.4研究的意義及局限性 本文對象為前人較少涉及的DKDA3期患者，采用多學科協作診療模式，選用能反映并預測糖尿病腎病進展的指標，多靶點治療并改進了雷公藤多苷片的使用方案等。本文也有一定的局限性，首先本研究為單中心，病例數有限；其次本研究為回顧性研究，多學科管理參加人員的主觀性不同；患者依從性、生活習慣不同；患者服用的所有藥物不能保持完全一致，藥物的批號不同，這也會導致結果可能有所偏倚，需要在以后的研究中采用前瞻性隨機對照試驗，并制定更加精細和標準的評估標準。

綜上所述，雷公藤多苷分段治療聯合替米沙坦對DKDA3期尿蛋白的臨床療效較好，可以通過多靶點抑制炎癥，降低尿蛋白及炎癥指標，減緩其向終末期進展，為臨床治療提供新思路。本研究提示在臨床工作中，對于糖尿病腎病特別是A3期患者，采用多學科管理、多靶點綜合治療可使患者獲益。