Ⅰ類切口手術抗菌藥物的圍手術期管理*
——循證、更新與案例

徐吟秋，李宣儀

(1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院藥學部，南京 210008；2.中國藥科大學藥學院，南京 210009)

《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015 年版)》[1](下文稱2015指導原則)是我國目前最新的、最為權威的抗菌藥物指導原則。盡管研究人員提出，2015指導原則中部分內容存在一些潛在的問題[2-3]，但這一指導原則仍然為我國抗菌藥物的合理使用提供重要的參考與指導。2015指導原則中提及的手術切口分類，也是國際通用的手術切口分類。根據2015指導原則，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ類切口手術，分別對應于清潔手術、清潔-污染手術、污染手術、污穢-感染手術。而手術切口分類的意義，則在于通過切口的分類預測患者的感染風險，從而使醫務人員得以及時介入進而改善患者預后[4-5]。其中，Ⅰ類切口手術對應的臟器為人體無菌部位，局部無炎癥、無損傷，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人體與外界相通的器官[1]。Ⅰ類切口手術的特點為無菌且不與外界接觸，提示其較低的感染風險。但是依據2015指導原則中關于Ⅰ類切口手術的要求，我國仍然存在著Ⅰ類切口手術圍手術期抗菌藥物的不合理使用[6]。

Ⅰ類切口手術圍手術期抗菌藥物的不合理使用，將誘導細菌耐藥從而加重細菌耐藥問題。因此，對Ⅰ類切口手術圍手術期抗菌藥物使用進行管理，將有助于緩解細菌耐藥，同時避免抗菌藥物非必要使用帶來的不良反應事件，并降低患者的用藥成本[7-9]。筆者在本文將圍繞2015指導原則中Ⅰ類切口手術圍手術期的抗菌藥物管理相關內容，首先針對抗菌藥物的預防性使用展開證據的分析，并收集2015年后新出現的證據展開更新，而后為術后抗菌藥物的合理性評估提出建議，最后介紹圍手術期抗菌藥物管理的相關案例，從而為我國Ⅰ類切口手術圍手術期的抗菌藥物管理提供充分的依據以及更新參考。

1 Ⅰ類切口手術抗菌藥物的預防性使用

2015指導原則為Ⅰ類切口手術抗菌藥物的預防性使用提供充分的指導。其中包括：① Ⅰ類切口手術預防用藥的指征；②各Ⅰ類切口手術預防用藥的藥物選用與劑量；③Ⅰ類切口手術預防用藥的術前給藥時間；④Ⅰ類切口手術預防用藥的持續用藥時間。但是，2015指導原則中缺乏循證依據，且該原則發布至今已6年多，2015指導原則中的相關內容有待更新。

1.1Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理相關指南、共識與指導原則 在2015指導原則發布前，美國衛生系統藥師協會(ASHP)指南(下文稱 ASHP 2013指南)[10]，相較于2015指導原則中相關內容，提供更為充分的循證依據，尤其是各種 Ⅰ類切口手術預防用藥的藥物選用與劑量。這一指南公布于2013年，由ASHP、美國感染病學會、手術感染學會、美國醫療保健流行病學學會共同編寫。ASHP 2013指南采用自定義的證據分級方法，其中A級證據為隨機對照研究與隊列研究，B級證據為病例對照研究、無對照研究與有爭議證據，C級證據為專家觀點與推斷。ASHP 2013指南提供豐富的關于Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理的有關內容與相應的循證依據，且相關內容能夠有效地支持2015指導原則。

2015指導原則發布后，國際上又有多個關于Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理的指南發布，見表1。其中，來自世界衛生組織(WHO)的WHO 2016指南僅涉及預防用藥的給藥時間[11]，美國外科醫師學會(American College of Surgeons，ACS)與美國外科感染協會(American Surgical Infection Society，SIS)指南(ACS & SIS 2016指南)[12]、美國疾病控制中心(American Center for Disease Control，CDC)的CDC 2017指南[13]、英國國家健康與臨床卓越研究所(British National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南(NICE 2019指南)[14]、亞太感染控制協會(Asia Pacific Society of Infection Control，APSIC)(APSIC 2019指南)[15]則較為全面地覆蓋2015指導原則中Ⅰ類切口手術抗菌藥物預防性使用的相關內容，而加拿大藥物和衛生健康局則對表1中指南進行了詳細地整理與綜述[16]。

表1 其他涉及Ⅰ類切口圍手術期抗菌藥物管理的指南

1.22015指導原則中Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理的證據分析

1.2.1Ⅰ類切口手術預防用藥指征的證據分析 2015指導原則中在第一部分抗菌藥物臨床應用的基本原則中的預防用藥原則中指出了Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物的指征，即Ⅰ類切口手術手術部位無污染，通常不需預防用抗菌藥物，但在出現下列情況，如手術范圍大、手術時間長、手術涉及重要臟器等時，可考慮預防用藥[1]。

但是，在Ⅰ類切口手術預防性使用抗菌藥物的用藥指征方面，存在著一個矛盾，即抗菌藥物能夠有效減少手術部位感染的發生，卻不推薦Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物。對于Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物的有效性，NICE 2019指南延續NICE 2008版指南[17]中的相關內容，通過提供高等級證據，表明預防用藥能夠減少Ⅰ類切口手術后感染的發生。然而，在2015指導原則[1]、NICE 2019指南[14]中，均不推薦對于非植入的、非復雜性的、清潔的手術，進行預防性使用抗菌藥物。類似地，APSIC 2019指南[15]與CDC 2017指南[13]，均不推薦無指征時使用抗菌藥物。由以上內容可以發現，Ⅰ類切口手術不推薦預防性使用抗菌藥物，在國際上被廣泛接受，但均未有可靠的證據予以支持。而NICE 2019指南[14]指出循證依據缺乏的原因，即在已經明確預防性使用抗菌藥物有效的情況下，對手術患者采用安慰藥治療，不符合醫學倫理的要求，進而無法通過隨機對照研究，獲得高質量等級的證據。CDC 2017指南[13]中關于不推薦預防性使用抗菌藥物的GRADE分級為IB(推薦程度：強推薦；證據等級：慣例)，也提示這一原因。綜上所述，Ⅰ類切口手術不推薦預防用抗菌藥物應作為共識而應用于臨床。但一旦有高質量等級的證據表明某些Ⅰ類切口手術預防用抗菌藥物無效，將明確要求這些手術不進行預防性的抗菌藥物使用。

1.2.2各Ⅰ類切口手術預防用藥藥物與劑量選用的證據分析 2015指導原則中幾乎全部的、僅涉及Ⅰ類切口手術的藥物選用，均可以ASHP 2013指南為索引，得到循證支持[10]。其中有A 級證據(隨機對照研究與隊列研究)支持相應抗菌藥物選用的Ⅰ類切口手術如下：腦外科手術(清潔、無植入物)，腦脊液分流術，脊髓手術，心血管手術(腹主動脈重建、下肢手術切口涉及腹股溝、任何血管手術植入人工假體或異物，心臟手術、安裝永久性心臟起搏器)，關節置換成形術，截骨，骨內固定術，腔隙植骨術，脊柱術(應用或不用植入物、內固定物)，頭頸部手術(惡性腫瘤，不經口咽部黏膜)，其中得到循證支持的首選藥物僅涉及頭孢唑林與頭孢呋辛。

對于頜面外科Ⅰ類切口手術(下頜骨折切開復位或內固定，面部整形術有移植物手術，正頜手術)的藥物選用，ASHP 2013指南僅提供C 級證據[10]，由于證據等級較低，相應的循證依據有待更新。對于乳腺Ⅰ類切口手術(乳腺癌、乳房成形術、有植入物如乳房重建術)，參考文獻[18]提供一些證據支持2015指導原則，但證據等級為低等級證據。

值得注意的是，2015指導原則中提到，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococeusaurers，MRSA)感染高發醫療機構的高危患者可用(去甲)萬古霉素[1]，這一預防用藥指征缺乏循證依據。ASHP 2013指南中，也提及無證據支持在 MRSA 高相關性機構中使用萬古霉素[10]，但其也同時支持對已有 MRSA 寄殖患者預防性使用萬古霉素(中等質量等級證據)。

1.2.3Ⅰ類切口手術預防用藥術前給藥時間的證據分析 2015指導原則中指出，抗菌藥物預防用藥應在術前0.5～1 h靜脈給藥，萬古霉素、氟喹諾酮類抗菌藥物術前1～2 h靜脈給藥[1]。對于這一原則，APSIC 2019指南[15]的GRADE分級為 IA(強推薦、高等級證據)；CDC 2017指南[13]的證據評價等級為慣例；ACS & SIS 2016指南[12]則為推薦(有證據但等級未評估)；ASHP 2013指南[10]為強推薦、有證據但等級未評估。此外，2015指導原則提及，抗菌藥物預防用藥可以在麻醉開始時靜脈給藥[1]。相應地，NICE 2019 指南[14]對這一原則持推薦態度(中等證據等級)。綜上所述，2015指導原則中關于Ⅰ類切口手術預防用藥術前給藥時間，有循證證據支持，應嚴格遵照執行。

1.2.4Ⅰ類切口手術預防用藥持續用藥時間的證據分析 2015指導原則中指出，如果手術時間超過所用藥物消除半衰期的2倍，或出血量>1500 mL，可加用一劑[1]。ASHP 2013指南[10]中對以上原則強推薦，且證據等級為多個指南共識形成的慣例。2015指導原則中還指出，預防用藥可持續 24 h，心臟手術可視情況延長至 48 h[1]。ASHP 2013指南[10]同樣提供了回顧性研究的證據，推薦了這一原則(證據等級中等)。

1.32015指導原則中Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理的證據更新 由于2015指導原則自發布至今已6年多，本文通過收集2015年后進一步的高等級證據，為2015指導原則的更新提供參考。

在預防用藥指征方面，高等級證據進一步明確不應預防性使用抗菌藥物的Ⅰ類切口手術類型。PATEL等[19]開展的系統性綜述，表明耳部、側顱底、頭頸部清潔手術不應進行抗菌藥物預防(強推薦、高質量等級)。MEDAS等[20]開展的系統性綜述與Meta分析，以及PATEL等[21]開展的系統性綜述，不推薦甲狀腺、甲狀旁腺清潔手術進行抗菌藥物預防(強推薦、高質量等級)。因此，隨著更多臨床研究的開展，有高質量證據支持不進行預防性使用抗菌藥物的Ⅰ類切口手術類型也在不斷地拓展。

在藥物與劑量選擇方面，由“1.2.2”項中相關內容，頜面外科手術抗菌藥物選用的C級證據有待升級。2019年BLATT等[22]通過系統性綜述整理更多高質量證據，支持了頜面外科 Ⅰ類切口手術選用頭孢唑林與頭孢呋辛。

值得關注的是，在Ⅰ類切口手術預防使用抗菌藥物的持續時間方面，相應的循證依據的更新帶來較大改變。CDC 2017指南[13]中指出，Ⅰ類、Ⅱ類手術切口縫合后，即使患者有引流管，也不推薦增加額外的預防性抗菌藥物，相應的GRADE分級為ⅠA(強推薦、高質量證據)。而相應的證據涉及了豐富的手術類型，包括了心血管、胸部、眼、耳、咽喉、婦科、整形外科以及普外科手術。類似地，ACS & SIS 2016指南[12]也推薦手術切口縫合后即停止預防用藥(證據等級中等)。2020年DE JONGE等[23]系統性綜述與meta分析，同樣表明術后持續的抗菌藥物預防用藥并不會對手術部位感染的發生產生有利影響。總體上，目前有充分的、高質量等級的證據不支持術后持續的抗菌藥物預防用藥。盡管目前2015指導原則仍是我國的權威指導原則，其未來關于Ⅰ類切口手術抗菌藥物管理的更新，仍然值得關注與期待。

2 Ⅰ類切口手術后抗菌藥物應用的合理性評估

依據充分的循證依據[12-13，23]，手術切口縫合后，即不應該再額外預防性使用抗菌藥物。在以上背景下，Ⅰ類切口手術后抗菌藥物的合理應用，只能是治療性的抗菌藥物使用。由于圍繞抗菌藥物合理使用的相關指南提供充分的細節與循證，本文不對治療性的抗菌藥物使用的合理性評估相關內容進行詳述。因此，本文涉及的Ⅰ類切口手術后抗菌藥物的合理應用，其關鍵在于手術部位感染及時的診斷。

手術部位感染屬于醫院獲得性感染，即在院內感染的范疇[24-25]。手術部位感染的分類包括淺表切口感染、深部切口感染與器官間隙感染[12]，在一系列介入措施中，手術部位感染的早期診斷對于患者成功的管理十分重要[26]。目前，手術部位感染臨床診斷的主要依據是體溫、炎癥指標、影像學輔助檢查以及病原檢查。然而，由于目前缺乏手術部位感染早期診斷的循證依據，本文僅進行經驗性的整理與總結。

首先對于手術部位感染的鑒別診斷，需區分手術后患者正常的生理性反應。因為手術導致的細胞、組織損傷與炎癥，也會導致感染相關指標的升高。研究顯示[27-28]，無論術后感染發生與否，患者術后均可能出現感染相關指標的升高。感染相關指標越高，雖然提示著患者越可能出現感染，但同時也并不能排除患者術后正常的生理反應。而準確的手術部位感染診斷，則需要圍繞手術后時間、術后發熱評估“7W”法則、病原檢測以及感染相關指標的變化展開評估[27，29]。

其中，術后發熱相關的“7W”依次為：Wind、Water、Wound、Walking、Wonder drugs、Withdrawl、Wonky glands，分別對應于呼吸系統、泌尿系統、手術切口感染、深靜脈血栓、藥物熱、停藥反應、內分泌系統的相關問題，參照文獻[27]，表2總結了“7W”相對應的病理因素以及發生時間。由表2可知，患者術后2 d內明確感染的可能性較小。因此，一旦患者手術后出現發熱，需要結合術后時間及時排除表2中與感染無關的因素如肺不張、深靜脈血栓、藥物熱等。

對于常見的感染相關指標，則需要通過定期監測相關指標的變化情況(即動力學)來輔助手術部位感染的診斷。研究人員[30-31]發現術后感染患者指標會高于非感染患者，但有時術后感染患者與非感染患者的指標差異并不明顯，不過術后感染患者指標會持續偏高。同時，有證據[32]表明假體關節植入后6周，患者的感染相關指標未恢復提示感染。一項系統性綜述[33]表明，C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)動力學(即CRP變化情況)對于整形外科手術后感染有預測意義。此外，文獻[34]提供降鈣素原(procalcitonin，PCT)動力學對于術后感染預測的循證依據，且通過對照研究表明，PCT動力學促進術后感染患者的治療管理。綜上所述，術后患者感染相關指標如體溫、CRP、PCT等如果持續高于正常值，或者在恢復后再次升高，均提示手術部位感染。同時值得注意的是，患者的體格檢查、影像學輔助檢查，以及病原檢查均在手術部位感染的診斷中同樣擁有重要的作用。因此，圍繞手術后時間、術后發熱評估“7W”法則、感染相關指標的變化、體格檢查、影像學輔助檢查以及病原檢測，進行早期的、準確的手術部位感染診斷，對于Ⅰ類切口手術后抗菌藥物的合理應用有著重要的參考意義。

表2 “7W”相對應的病理因素以及術后發生時間

3 圍手術期抗菌藥物管理的相關案例

盡管目前圍繞Ⅰ類切口手術抗菌藥物的圍手術期管理，已有大量的、高質量的循證依據，有效的圍手術期抗菌藥物管理離不開具體的開展與實施。因此，本文收集一些圍手術期抗菌藥物管理的成功案例，為開展更為有效的圍手術期抗菌藥物管理提供參考。德國一項多中心評估[35]，涉及包括骨科手術、整形外科手術等多類Ⅰ類切口手術。該研究首先以抗菌藥物指南為依據制定手術患者使用抗菌藥物的規范，例如針對全關節置換術要求使用頭孢唑林2000 mg，靜脈給藥，或頭孢呋辛1500 mg，靜脈給藥，預防使用。而后在規范的基礎上，研究人員制定相應的評估表格，通過臨床藥師帶領實習藥師深入臨床，有效減少患者的用藥成本，并提高抗菌藥物的管理質量。希臘、英國一項涉及甲狀腺Ⅰ類切口手術的案例中[36]，研究人員圍繞ASHP2013指南對手術醫生、護師展開宣教與跟進，提升了醫務人員對于圍手術期抗菌藥物合理使用的依從性。美國的研究人員則通過成立多學科手術質量管理團隊，采用PDCA(計劃、實施、檢查、行動)方法中的A3解決問題報告，成功地優化抗菌藥物的預防用藥時間[37]。一個吸引人的案例，研究人員將信息化手段結合以標準化的手術碼，收集在院、再入院與出院患者各級手術后的感染相關信息，開展自動化的、實時的手術部位感染監測[38-39]。此外，還有一些常規的管理方法，例如圍繞著2015版指導原則針對Ⅰ類切口手術預防用藥開展的專項點評[40]、針對Ⅰ類切口手術預防用藥制定的專項管理計劃[41-42]，均在有效降低患者經濟負擔的同時，促進了Ⅰ類切口手術圍手術期的抗菌藥物合理使用。

由以上案例可知，成功的圍手術期抗菌藥物管理依賴于患者、治療團隊、管理團隊的交互與協作。對于患者而言，圍手術期抗菌藥物管理，離不開患者的諸如體征、指標、手術情況等多方面信息，這些信息是開展后續評估與管理的基礎；從治療團隊的角度上，醫生、護師、藥師對于圍手術期抗菌藥物管理的正確認識，以及對于前沿研究的總結與實踐，是開展成功的圍手術期抗菌藥物管理的關鍵；而借助著科學的管理方法，管理團隊將從整體上展開指導與協調，能夠對圍手術期抗菌藥物管理各方面信息展開收集與評估，并付諸實踐，是展開有效的圍手術期抗菌藥物管理的重要前提。

4 討論

2015指導原則以及近年新出現的證據，在Ⅰ類切口手術抗菌藥物的預防性使用中：①Ⅰ類切口手術不推薦抗菌藥物的預防性使用，其中有明確證據不應進行抗菌藥物預防性使用的手術包括耳部、側顱底、頭頸部、甲狀腺、甲狀旁腺的清潔手術。②各Ⅰ類手術的藥物品種與劑量選用，有充分的循證依據，但首選藥物中有高質量證據的藥物品種僅為頭孢唑林與頭孢呋辛。同時，2015指導原則中關于萬古霉素的預防性使用，需要更多的高質量證據支持，否則現有證據僅支持對已有MRSA 寄殖患者預防性使用萬古霉素。③2015指導原則中關于術前給藥時間的要求應遵照執行，相關內容有充分的高質量證據。④2015指導原則中關于持續用藥的原則應遵照執行，證據為多個共識、指南形成的慣例。⑤Ⅰ類切口手術在手術切口縫合后，即不應再進行額外的預防用藥。

而對于Ⅰ類切口手術后抗菌藥物應用的合理性評估，關鍵在于明確的手術部位感染診斷。一方面，從手術切口縫合直至出現明確的手術部位感染診斷之間，不應使用抗菌藥物(循證依據充分)；另一方面，若診斷缺乏，抗菌藥物合理用藥的評估依賴于：①感染相關指標(體溫、CRP、PCT)的動力學過程，若相關指標持續高于正常值或下降后再次升高，傾向于抗菌藥物使用合理；②患者體格檢查、病原檢查、影像學等輔助檢查明確提示感染，抗菌藥物使用合理；③排除“7W”中的非感染相關因素，且患者持續發熱的情況下使用抗菌藥物，傾向于抗菌藥物使用合理。但是由于以上建議缺乏高質量等級的證據，且各類手術情況各異，需要展開后續更多的研究與循證予以驗證。而手術部位感染診斷明確后的抗菌藥物應用的合理性評估，則應參考相應的共識與指南，或參照藥敏實驗。

最后，借助信息化手段實時預測與監測手術部位感染，并結合以一系列的管理方法如處方點評、組建專業團隊、指南規范化與指南臨床化等，將經過循證評估的指南轉化為臨床實踐，將有助于實現更為高效而有效的圍手術期抗菌藥物管理，進而為遏止細菌耐藥問題提供可靠的方案。