美國《糖尿病醫學診療標準(2021)》與《中國老年糖尿病診療指南(2021)》的比較*

倪小清，韓麗珠，尹琪楠，任智文，羅丹，邊原，童榮生

(四川省醫學科學院·四川省人民醫院藥學部/電子科技大學醫學院·個體化藥物治療四川省重點實驗室，成都 610072)

糖尿病在全球范圍內患病率和發病率急劇攀升，隨著老齡化的加劇，老年糖尿病患者日益增加。據統計，2019年，我國≥65歲糖尿病患者高達3550萬例，占全球1/4，居世界首位[1]。2021年國家老年醫學中心、中華醫學會老年醫學分會等組織專家撰寫《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》(簡稱《中國指南》)[2]，同年美國糖尿病學會(American Diabetes Society，ADA)發布《糖尿病醫學診療標準-2021》(簡稱《ADA指南》)[3]。糖尿病醫療證據不斷更新，上述兩份指南參考來源有差異，診療標準有異同，現就上述兩份指南老年糖尿病部分進行解讀對比，以期為臨床上老年糖尿病的診斷和治療提供參考。

美國糖尿病學會自1989年頒布《糖尿病醫學診療標準》以來，每年進行更新，已成為美國糖尿病管理的權威性指南之一。2021年版《糖尿病醫學診療標準》針對老年性糖尿病患者進行診斷、治療等系統復習和更新，對于老年糖尿病的診療具有較好的時效性。

自2018年中國學者共同發表《中國老年2型糖尿病診療措施專家共識(2018年版)》后，國內尚無老年糖尿病相關指南/共識發布，國務院辦公廳印發的《中國防治慢性病中長期規劃(2017—2025年)》中強調，預計到2025年，我國糖尿病患者將達到4000萬例，規范管理率需達到70%[4]。國家老年醫學中心、中華醫學會老年醫學分會、中國老年保健協會糖尿病專業委員會組織國內相關領域專家共同撰寫的《中國老年糖尿病診療指南(2021年版)》，是中國第一部有關老年糖尿病診療的指南，旨在改善中國老年糖尿病患者的治療結局。

1 診斷與分型

1.1診斷 上述兩份指南對老年糖尿病的定義一致，診斷標準有部分差別。《ADA指南》主要依靠實驗室指標進行確診，對臨床癥狀無明確要求；《中國指南》主要強調在有臨床癥狀的基礎上加實驗室指標進行確診，如無明顯癥狀，需再次復查實驗室指標確診；兩份指南實驗室指標內容一致。

1.2分型與預防篩查 兩份指南對于老年糖尿病的分型一致，將老年糖尿病分為1型糖尿病(T1DM)、2型糖尿病(T2DM)和特殊類型糖尿病。ADA指南延續其2020年版分型，《中國指南》根據世界衛生組織(WHO)1999糖尿病病因學分型體系進行分型。需要注意的是，WHO2019年對糖尿病分型進行更新，分為T1DM、T2DM、特殊類型糖尿病、混合型糖尿病、妊娠期首次發現的高血糖及未分類糖尿病6大類，混合型糖尿病則包括緩慢進展的免疫介導成人糖尿病。雖然對緩慢進展的免疫介導成人糖尿病與經典T1DM的區分有爭議[5]，但兩份指南均將該類型歸為T1DM。

兩份指南均提出糖尿病預防和篩查的重要性，針對高危人群應重點篩查。《ADA指南》提出人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者應該定期復查空腹血糖[6-7]，推薦T1DM先證者的親屬采用自身抗體篩查；《中國指南》建議對初診老年糖尿病患者進行腫瘤篩查，有研究表明糖尿病和多種惡性腫瘤相關[8-9]。此外，兩份指南均推薦老年糖尿病患者根據自身情況接種疫苗。

2 人群分級

《ADA指南》的人群差異化管理主要分為2個級別，一是一般狀況良好、并發癥少、認知功能和活動如常的老年人；二是合并多種慢性病且認知障礙或功能減退的老年人。《中國指南》利用國內普遍應用的老年綜合評估量表，對患者的健康狀態進行綜合評估，主要分為“好”(G1)、“中”(G2)和“差”(G3)三個等級；好(G1)：患者無共病或合并≤2 種除糖尿病外慢性疾病(包括卒中、高血壓、1—3期腎臟病、骨關節炎等)和患者無ADL損傷，IADL損傷數量≤1(注：ADL 為日常生活活動能力，包括如廁、進食、穿衣、梳洗、行走；IADL 為工具性日常生活活動能力，包括打電話、購物、做飯、服藥和財務管理[2])。中(G2)：患者合并≥3種除糖尿病外的慢性疾病(包括卒中、高血壓、1—3期腎臟病、骨關節炎等)和(或)患者滿足以下任意一項：①中度認知功能受損或早期癡呆；②IADL損傷數量≥2。差(G3)：患者滿足以下任意一項：①合并≥1種治療受限的慢性疾病(包括轉移性惡性腫瘤、需氧療的肺部疾病、需透析的終末期腎病、晚期心力衰竭)且預期壽命較短；②中、重度癡呆；③ADL損傷數量≥2；④需長期護理。

3 血糖管理

兩份指南都強調老年糖尿病患者應避免出現低血糖，對于病情復雜的老年糖尿病患者應適當放寬血糖管理。

《ADA指南》沿用2020版ADA的糖化血紅蛋白(HbA1c)的目標值，對于狀態較好的第一類人群，HbA1c目標 >7.0%～7.5%；對于合并多種慢性病狀態較差的第二類的人群，HbA1c目標>8.0%～8.5%。同時也指出對于病情復雜、狀況不佳的糖尿病患者，應以避免出現低血糖和有癥狀的高血糖為合理治療目標，不能過度依賴HbA1c。最新證據顯示，血糖基數有個體化差異，而HbA1c目標值范圍并未參考個人血糖基數來設定，僅依靠HbA1c評估血糖控制效果可能有誤導性[10]，ADA指南將2020版的“HbA1c目標”更新為2021版的“血糖目標”，增加葡萄糖目標范圍時間(time in range，TIR)推薦。有研究表明，TIR控制目標70%與HbA1c控制目標7%相對應[11-12]。

《中國指南》對于血糖管理，側重考慮獲益/風險比。HbA1c和點血糖值作為主要的評估指標(表1)，血糖波動指標可作為補充指標[13]。《中國指南》對存在血糖波動風險較大的藥物進行控制目標的分區。血糖目標值來源于美國內分泌學會發布的老年糖尿病治療臨床實踐指南和糖尿病醫學診療標準臨床指南[14-15]。

表1 老年糖尿病患者血糖控制目標

4 非藥物治療

《ADA指南》提出有效的行為管理和心理健康指導，包括糖尿病自我管理教育和支持、營養治療、體力活動、戒煙咨詢、社會心理關懷五部分。其中糖尿病自我管理教育和支持是2021年ADA新增的內容，基于2020年6月ADA聯合多家組織共同發布的《2型糖尿病成人自我管理教育和支持共識》[16]。有研究表明通過糖尿病教育可提高戒煙率，故2021版《ADA指南》新增戒煙計劃推薦[17]。《中國指南》主要分為健康教育和生活方式干預，生活方式干預從營養和運動方面進行改善。研究表明高蛋白、低碳水化合物可能增加胰島素應答，不升高血糖濃度，減少血糖波動[18-19]。

5 藥物治療

5.1非胰島素治療 兩份指南均推薦個體化藥物治療，但描述側重點不同：《ADA指南》主要根據高危因素進行人群區分，根據藥物特點和個體化需求進行藥物推薦，較去年更新了糖尿病合并腎病及心力衰竭的治療路徑；《中國指南》根據人群健康狀態分層、藥物分級進行推薦。《ADA指南》《中國指南》T2DM降糖藥物治療總體路徑[2，20]，見圖1，圖2。

《ADA指南》推薦二甲雙胍作為一線降糖藥物，而高危因素與一線降糖藥物選擇無關，當腎小球濾過率(eGFR)<30 mL·min-1·(1.73 m2)-1時才需停用；《中國指南》將二甲雙胍作為一級推薦，當 eGFR<45 mL·min-1·(1.73 m2)-1時應考慮停藥[21]。

《ADA指南》在僅考慮費用的前提下，所有患者沒有特殊合并癥時推薦首選磺脲類藥物(sulfonylureas，SU)；并且指出應選用新一代SU以降低低血糖風險，在藥物特異性中指出格列美脲具有與二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidyl peptidase 4 inhibitor，DPP-4i)相似的血糖變異系數安全性。但美國食品藥品管理局(FDA)特殊警告第一代磺脲類藥物(甲苯磺丁脲)有增加心血管死亡的風險。《中國指南》將磺脲類作為老年患者三級推薦，認為該類藥物降糖療效明確，但易誘發低血糖及體質量增加，老年患者謹慎使用[22-23]。

《ADA指南》未將格列奈類及α-糖苷酶抑制劑在治療路徑中提及。《中國指南》將格列奈類作為二級推薦，降糖效果與磺脲類藥物相近，但低血糖風險較小，體質量增加的風險相似[24]，不推薦將兩種藥物聯合使用。α-糖苷酶抑制劑低血糖風險較小，但有明顯胃腸道不良反應，影響老年糖尿病患者的使用[25]，《中國指南》將其作為二級推薦。

圖1 《ADA指南》中T2DM藥物治療路徑圖

圖2 《中國指南》中老年T2DM非胰島素治療路徑圖

《ADA指南》將噻唑烷二酮類藥物作為低血糖風險最小化的首推藥物之一。該類單獨使用時不易誘發低血糖反應，但與胰島素或胰島素促泌劑聯用時可增加患者低血糖風險[22]，該類藥物不良反應較多，老年糖尿病患者應謹慎使用[26-28]，《中國指南》將其作為三級推薦。

《ADA指南》《中國指南》推薦DPP-4i作為老年糖尿病一線降糖藥之一。該類藥物單獨應用時一般不出現低血糖，不良反應少，較適用于老年患者[29]。

《ADA指南》將鈉-葡萄糖共轉運蛋白2(sodium glucose cotransporter 2，SGLT2)抑制劑作為糖尿病患者的首推，尤其是具有動脈粥樣硬化性心血管病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)、慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)、慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)等糖尿病相關高危因素的患者。該類藥物降糖機制不依賴于胰島素，且具有減重作用，《中國指南》將該類藥物作為一級推薦，隨著國家藥物集采政策，SGLT2抑制劑已大幅降價，需注意的是該類藥物可能產生泌尿生殖系統感染、酮癥酸中毒、骨折等不良反應[30]，老年患者使用時需謹慎。

《ADA指南》認為對于需要進一步注射治療降糖的2型糖尿病患者，胰高糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受體激動劑是較胰島素更優的選擇；推薦具有明確腦血管疾病獲益的、要求低血糖風險最小化、體質量增加風險最小化或促進體質量減少的首選藥物之一。GLP-1受體激動劑靈活的給藥方式提高了患者用藥的依從性，但其胃腸道不良反應可能誘發患者營養不良等，《中國指南》將其作為二級推薦。

5.2胰島素治療 啟動胰島素治療時，兩份指南均首選“基礎胰島素”，以患者為中心進行個體化治療，但描述側重點有差異。

《ADA指南》推薦需要胰島素強化管理時可采用動態血糖監測和胰島素泵相結合的方式，推薦T1DM使用閉環系統，目前獲得FDA批準的有2個混合閉環胰島素輸注系統。2021版《ADA指南》新提出需評估胰島素基礎治療率過量的風險。

《中國指南》強調“去強化”，在非胰島素治療的基礎上不能控制血糖時啟動胰島素治療。在使用胰島素之前，需要綜合評估患者的健康狀態，考慮獲益風險比，對于G3的老年糖尿病患者不建議胰島素多針治療，建議T1DM、多針胰島素皮下注射難以精確調整胰島素用量的患者可嘗試胰島素泵，根據體質量設置胰島素起始劑量。

2021年《中國指南》對于T2DM短期胰島素治療主要參考ADAT2DM患者注射藥物強化降糖治療方案，需要指出的是：《ADA指南》根據最新的證據指出對于需要進一步降糖的2型糖尿病患者，GLP-1受體激動劑相對于胰島素更優。《中國指南》無相關論述。

6 心血管疾病及其他危險因素管理

6.1高血壓 兩份指南均建議老年糖尿病患者收縮壓控制目標為<140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，合并高風險的患者考慮收縮壓控制<130 mmHg。《中國指南》提出年齡≥80歲、預期壽命短或G3人群的患者可適當放寬收縮壓控制目標至<150 mmHg[31]。兩份指南均推薦將血管緊張素轉化酶抑制藥(angiotensin converting anzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥(angiotensin 2 receptor blocker，ARB)作為一線藥物，《中國指南》提出不建議兩種藥物聯合使用，避免出現高鉀血癥和腎損傷[32]。

6.2血脂異常 兩部指南指出合并ASCVD時，若低密度脂蛋白控制≥1.8 mmol·L-1時，可考慮謹慎加用依折麥布或魚前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制劑作為聯合用藥[33-34]。三酰甘油>5.65 mmol·L-1時可應用非諾貝特。《中國指南》推薦老年糖尿病患者低密度脂蛋白控制在<2.6 mmol·L-1，年齡≥80歲、預期壽命短或G3人群的患者可適當放寬目標。

6.3抗血小板治療 考慮到獲益/風險比，兩份指南均推薦小劑量阿司匹林為合并ASCVD的老年糖尿病患者的二級預防藥物，針對年齡及出血風險等因素考慮，推薦個體化使用該類藥物。《ADA指南》推薦劑量75～162 mg·d-1，《中國指南》推薦劑量75～150 mg·d-1。

6.4其他高危因素管理 兩份指南均對吸煙和體質量管理提出控制。

7 其他相關解讀

《ADA指南》針對糖尿病合并相關指標異常有明確治療路徑，《中國指南》針對糖尿病急慢性并發癥及糖尿病共患疾病有相關敘述。針對糖尿病診療技術，主要涉及血糖檢測和胰島素輸注，兩份指南無明顯差異。

兩份指南在內容和形式上的主要區別體現在以下幾點。①人群分型：《ADA指南》人群分型未涉及明確指標和病種，遇到患者病情不明的情況時，更利于分型；《中國指南》分級層次較多，針對患者的癥狀描述較細致，對病種有明確的提及；臨床上可根據患者的具體情況結合兩份指南進行判斷分型；②血糖目標值的管理：兩份指南針對血糖管理的原則一致，《ADA指南》根據分型對血糖進行差異化管理；《中國指南》根據分型和藥物風險等級進行血糖差異化管理；由于兩份指南血糖值參考的來源不一致，設置的血糖管理目標值存在部分差異，臨床診治過程中可對比參考；③藥物治療的推薦：《ADA指南》的藥物推薦參考藥物本身的風險等級外，還考慮了藥物經濟學；《中國指南》對藥物推薦種類較《ADA指南》多，對不同藥物也進行分級推薦；④高危因素管理：兩份指南對高危因素管理的目標值有部分差異，可能與人種和(或)地域差異有關。

綜上所述，兩份指南對比的異同對于老年糖尿病管理具有較好的啟示，臨床可從實際需求和個體需要出發，選擇合理化的診療方法。