乳腺非典型性腺肌上皮瘤1例

袁軍，李娜，凌利

嘉興市婦幼保健院，浙江 嘉興 314000；1.病理科；2.超聲科

乳腺腺肌上皮瘤（adenomyoepithelioma, AME）是一種較為罕見的乳腺腫瘤，具有雙向分化的特點。根據其臨床病理特征及生物學行為可以分為良性、非典型性及惡性（原位和浸潤性），其中良性及惡性AME國內外文獻均有報道，而對于非典型性AME的認識較晚，目前國內鮮見報道，國外僅見個別報道。筆者報道1例罕見的非典型性AME，收集患者的臨床、病理資料，并復習文獻，希望為臨床提供參考價值。

1 病例資料

患者，女，54歲，2020年4月因“無意中觸及左乳腫塊1周”就診，自訴腫塊約核桃大小，腫塊處輕壓痛，無乳頭溢液，無局部皮膚紅腫，無畏寒發熱，無消瘦乏力，無頭痛頭暈，當地醫院考慮良性腫塊，未作任何治療。遂患者來嘉興市婦幼保健院就診，自覺無明顯不適癥狀，體格檢查：左乳外下方可觸及一腫塊，大小約4.0 cm×3.0 cm，質硬，邊界欠清，無壓痛，活動不佳，遂門診擬“左乳腫塊”收住入院。入院前我院淺表彩超（乳腺加彈性）檢查：左乳近3點距乳頭5 cm處見30 mm×20 mm×25 mm囊實性回聲，邊界欠清，形態不規則，彈性成像4級（見圖1）。雙側腋下未見明顯異常腫大淋巴結。雙側腋下軟組織內未見明顯異?；芈?。彩色多普勒血流顯像（color Doppler flow imaging, CDFI）：未見異常血流信號，檢查結果：雙乳乳腺病，左乳囊實性腫塊，彈性成像4級，USBI-RADS 4B類。入院后行磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）檢 查：雙乳構成呈ACR C類。腺體組織不均勻增厚，右乳下方見不對稱致密影，左乳外側見腫塊兩枚，大者大小約26 mm×22 mm，邊界清，兩者相重疊。右乳見鈣化灶一枚。遂于全麻下手術，術中于左乳外側作一長約5.0 cm放射狀切口，切開皮膚、皮下組織探查見左乳外側腺體內腫塊約5.0 cm×3.0 cm× 3.0 cm，質硬，活動差，切除腫塊，送快速。術中冰凍診斷：左側乳AME，細胞有異型，可見核分裂像，確切報告待常規石蠟切片及免疫組化。

圖1 患者乳腺超聲圖像

病理巨檢：左乳腫塊標本：一塊淡紅黃色軟組織，大小約4.8 cm×4.6 cm×2.7 cm，切面囊實相間，囊最大徑約1.3 cm，內含暗紅色血樣液體。鏡下所見：腫瘤組織有典型的腺肌上皮特征，腺上皮和肌上皮兩種類型的細胞構成腫瘤的主體，以形成乳頭狀結構為主（見圖2a），乳頭與周圍間質有裂隙，腫瘤中央區可見壞死，腫瘤周邊逐漸轉變為實性片塊狀，局部間質浸潤性生長（見圖2b）。在乳頭較為明顯的區域，腫瘤細胞順著乳頭的軸心排列成兩排，靠內側的細胞胞漿淡染到透亮不等，為肌上皮細胞；靠近外側的細胞胞漿嗜酸性，為腺上皮細胞，兩者還形成腺管樣排列結構（見圖2c）。從乳頭區到實性區過渡的過程中，肌上皮增生越發明顯（見圖2d），并出現細胞核大小不一的異常形態變化（見圖2e），核仁明顯，核內染色質顆粒狀，分布不均，在一個高倍鏡視野內出現了＞2個核分裂像（見圖2f）。免疫組化結果：P63在肌上皮細胞彌漫核表達（見圖3a）、E-cadherin表達具備特征性，表現為腺上皮細胞膜強著色，肌上皮細胞漿弱著色（見圖3b），ki-67陽性指數達20%以上，CK（AE1/AE3）、SMA、CK8/18、CK5/6、ER、PR、AR均陽性表達，CD117陰性。經浙江省腫瘤醫院會診： （左側）乳腺非典型AME。隨訪2年，未見復發及轉移。

圖2 HE染色圖像

圖3 免疫組化染色結果

2 討論

AME是一種雙相分化腫瘤，包含腺上皮細胞和肌上皮細胞兩種成分。該病非常少見，發病年齡從16至86歲不等，中位年齡56歲，容易被誤診、漏診的主要因素是臨床醫師和病理醫師對該病認識不 足[1]。

良性AME首次描述于1970年，其體積較小，無特殊的臨床特征。腫瘤含有腺上皮和/或肌上皮兩種細胞成分的增生，細胞無異型性，核分裂罕見（＜3/10 HPF），有或無壞死。根據其組織學形態，可以將其分為：乳頭狀、分葉狀、腺管狀以及梭形細胞四型[2]。惡性AME表現為腫瘤邊界不清，腫瘤細胞具有明顯的非典型性，核分裂像常大于10/10 HPF，甚至會出現非典型核分裂像，其主要來自于腺上皮及肌上皮的惡變，以腺上皮惡變為主。根據組織特征將惡性AME分為原位惡性AME、浸潤性惡性AME和伴有浸潤性癌的AME，其中腺上皮成分顯示導管原位癌特征，有典型的AME結構的被稱為原位惡性的AME；AME與浸潤性乳腺癌共存被稱為伴有浸潤性癌的AME；含有肌上皮癌或者肌上皮癌合并浸潤性腺上皮癌的AME被稱為浸潤性惡性AME（也稱其為浸潤性腺上皮癌或浸潤性乳腺癌，肌上皮模式[3]。這三種類型基本上包括了惡性AME絕大部分的分類。需要注意的是腫瘤的大小、患者的發病年齡對于良惡性AME的鑒別都不是重要的因素，細胞的異型性、核分裂像以及腫瘤的生長方式是鑒別良惡性的有效指標[4]，但是如果腫瘤大小出現短期內快速增大，則支持惡性可能[5]。

乳腺具有非典型性的AME曾在2004年被提 出[6]，但在之后的10多年時間內，相關的文獻報道非常少[7]，與良性及惡性AME相比，非典型性的AME可能是兩者之間的一種過渡。雖然在第5版的WHO乳腺腫瘤分類中，還未曾提出非典型性AME的分類建議。但在2021年，RAKHA等[8]首次提出將非典型性的AME歸入乳腺AME的分類的建議，并將其定義為一種惡性潛能不確定的、可局部復發、具備典型的AME組織學特征但又不足以診斷惡性AME的一類病變。其組織學表現為以下部分但不是全部惡性特征時可診斷為非典型AME：①過度生長的上皮或者肌上皮成分。②輕到中度的細胞學非典型性。③大于3/10 HPF的核分裂像。④有或者無輕微的浸潤性生長方式。⑤有或者無局灶性的壞死。其中，①②③項是診斷非典型性AME必備的條件，④⑤不是診斷必須的。本組病例組織學特征表現為核分裂像＜10/10 HPF，伴有浸潤性的生長模式，細胞只具有輕度的非典型性，病變以肌上皮成分為主，因此歸入為非典型性的AME較為合適。同時免疫組化結果也顯示了兩種細胞成分，E-cadherin染色呈雙相著色，在腺上皮中膜表達較強，在肌上皮細胞中細胞質表達較弱，肌上皮成分Ki-67指數＞10%也支持診斷為具有非典型性的AME。

由于AME具有雙相腫瘤細胞分化，其鑒別診斷主要是同樣具有雙相分化的其他乳腺腫瘤。首先需要和良性及惡性的AME鑒別，非典型性AME的診斷標準目前WHO乳腺腫瘤分類并未明確，故采用RAKHA 等[8]提出的五項組織學特征來劃分，無論是良性、非典型性及惡性AME，其都必須具備AME典型的組織學背景，即腺上皮及肌上皮雙相細胞學分化，其中對于惡性AME的免疫標記，文獻報道不一[9-10]。其次需要鑒別的就是腺樣囊性癌，由于腺樣囊性癌也包含了腺上皮及肌上皮成分，但其多形成典型的篩孔樣結構、膠原化的間質及具有明顯的侵犯神經現象，很少形成乳頭狀排列，此外，腺樣囊性癌的ER、PR常陰性，并表達CD117，這與AME剛好相反，小宗的病例報道兩者同時出現[11-12]。在分子生物學方面，腺樣囊腺癌具有特征性的MYB融合基因突變，而AME中常見的基因改變包括：PIK3CA（不區分良惡性）、HRAS（多見于惡性）及AKT1（僅見于良性）[13-14]。最后需要鑒別的就是多形性腺瘤，因其同樣含有腺上皮及肌上皮成分，多形性腺瘤特征性黏液軟骨樣間質及鱗狀上皮成分在AME中很少出現。當多形性腺瘤中的腺上皮和/或肌上皮發生惡性轉化時，兩者的鑒別相對比較困難，但AME典型的組織學背景是診斷惡性AME必須的。

治療及預后：良性的AME常常預后較好，只需要將整個腫塊切除即可；惡性的AME可以局部復發及遠處轉移，可轉移至肺、甲狀腺、骨、腦、心臟甚至腎臟等，預后較差，因此常選擇全乳切除或者局部擴大切除，術后再根據腫瘤惡性成分選擇相應的后續治療。非典型性AME可以局部復發，但未見有遠處及淋巴結轉移的報道，目前多采取腫塊完整切除并保證手術切緣陰性即可，主要目的為減少其局部復發的風險，術后無需放化療等，病例僅行腫塊擴大切除后，通過超聲、影像及臨床隨訪2年，未見復發及轉移。

綜上所述，乳腺AME是一種具有雙向分化特點且罕見的乳腺腫瘤，由于發病率低且形態學多樣性，長期以來乳腺AME缺乏一致的分類標準，國內外文獻報道也較少，這為該病的預后評估和臨床治療帶來挑戰。筆者結合文獻深入探討了AME的病理特征，希望為臨床及病理醫師對該病的認識提供參考價值。