PET/CT、TBLB及腫瘤標志物聯合檢查漏診肺腺癌1例

管媛，張程，2

1.貴州醫科大學，貴州 貴陽 550001；2.貴州省人民醫院 呼吸與危重癥醫學科，貴州 貴陽 550001

在全球范圍內，肺癌是發病率及病死率增長最快的惡性腫瘤之一，病死率在惡性腫瘤中居首位。肺癌的早期癥狀不明顯，大多數肺癌患者確診時已為中晚期，因此早期正確診斷、評估并采取針對性治療對肺癌患者尤為重要。本文報道1例經抗感染治療效果欠佳，正電子發射計算機斷層顯像（positron emission tomography computer tomography, PET/CT）、經支氣管鏡肺活檢（transbronchial lung biopsy, TBLB）及腫瘤標志物（tumor markers, TM）聯合檢查漏診，最終明確診斷為肺腺癌的患者，這警示臨床醫師，對于抗感染治療后病灶變化不明顯，甚至增大的患者，若影像學提示支氣管充氣征或見血管穿行，即使PET/CT、TBLB及腫瘤標志物無明顯異常，也需進一步完善穿刺活檢以防出現漏診。

1 病例資料

患者，男，69歲，因“反復咳嗽、咳痰3個月”入院。患者3個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳痰，呈陣發性，咳少許白色黏痰，無咯血，無畏寒、發熱，無潮熱、盜汗，無胸悶、心悸，無消瘦等不適。2個月前就診于外院，行胸部CT提示左肺下葉炎癥，予抗感染治療后癥狀稍改善（具體用藥方案不詳）。入院前2 d再次于同一醫院復查胸部CT提示左肺下葉多發病變（較2個月前增大）：性質待定，炎癥？現為進一步治療，就診于貴州省人民醫院。既往有高血壓病史10余年，血壓最高180/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），規律口服酒石酸美托洛爾片、硝苯地平緩釋片降壓，自述血壓控制可。吸煙10余年，10支/d，戒煙30余年。入院查體：體溫36.9 ℃，呼吸18次/min，脈搏66次/min，血壓130/87 mmHg，全身淺表淋巴結未觸及，口唇無發紺，心肺腹查體未見明顯異常。入院后給予鹽酸莫西沙星氯化鈉溶液（0.4 g/d）靜脈滴注抗感染治療。

輔助檢查：凝血功能、肌鈣蛋白I、血常規、C反應蛋白、血酮、電解質、肝功能、腎功能、心肌酶、大便常規、小便常規、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、甲胎蛋白（alpha fetoprotein,AFP）、神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase, NSE）、細胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment, CYFRA21-1）、胃泌素釋放肽前體（progastrin-releasing peptide, PRO-GRP）、鱗狀細胞癌相關抗原（squamous cell carcinoma antigen,SCCAg）、術前傳染病篩查、紅細胞沉降率、呼吸道病毒IgM抗體檢查（呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、腺病毒、柯莎奇病毒（A+B）、肺炎支原體、肺炎衣原體、埃可病毒、嗜肺軍團菌）、 （1，3）-β-D葡聚糖試驗、半乳甘露聚糖試驗、CT引導下經皮左肺下葉肺組織穿刺培養、肺泡灌洗液培養及抗酸染色未見明顯異常。T細胞斑點實驗、結核菌素實驗均為陰性。糖耐量實驗：空腹血 糖：5.97 mmol/L、服糖2 h后血糖：10.85 mmol/L↑。 支氣管鏡檢查（2022-02-15）提示：氣管、支氣管通暢，并于左下葉后基底段行經TBLB，術后病理提示慢性炎癥（見圖1）。胸部增強CT（2022-02-18）：左肺下葉感染性病變可能，建議短期抗炎治療后復查除外其他（見圖2）。外院PET/CT（2022-02-21）提示左肺下葉背段不規則團片狀陰影，FDG代謝不均勻增高，考慮感染性病變，建議抗炎治療后隨訪觀察；雙側肺門（10R/L區）及縱隔（4R、6區）多枚淋巴結顯示，FDG代謝輕度增高，考慮反應性增生（見圖3）。2022-02-24行CT引導下經皮左肺下葉肺組織穿刺術，術后病理提示：肺腺癌。免疫組化結果：CKpan（+），CK7（+），NapsinA（+），TTF-1（+），Ki67（約5%+），見圖4。采用探針擴增阻礙突變系統PCR（ARMS-PCR）法對標本進行基因突變檢測，結果提示表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因19號外顯子19-Del陽性突變。

圖1 TBLB術后病理（HE染色，×100）

圖2 患者胸部增強CT掃描影像圖

圖3 患者PET/CT掃描影像圖

圖4 CT引導下經皮左肺下葉肺組織穿刺術后病理

明確診斷左側原發性支氣管肺腺癌（T3N0M0 IIB期）、糖耐量減低。于2022年3月4日轉至胸外科手術治療，術后病理結果：肺浸潤性腺癌（腺泡型約占20%，乳頭型約占80%），腫瘤大小約5.5 cm× 5 cm×4.5 cm，癌組織侵及但未突破肺臟層胸膜，未見確切脈管內癌栓及神經侵犯，支氣管切緣及肺吻合釘切緣均未見癌。送檢淋巴結均未見轉移癌。免疫組化結果：NapsinA（+），TTF-1（+），CK7（少數細胞+），CK20（-），Vimentin（少數細胞+），Ki67（約5%+），見圖5。術后建議予含鉑雙藥輔助化療，輔助化療后可選擇EGFR酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸奧希替尼或鹽酸埃克替尼靶向治療，但患者選擇單用鹽酸埃克替尼靶向治療。

圖5 外科手術切除術后病理（×100）

2 討論

肺癌是一種常見的惡性腫瘤，其發病例數逐年升高，從2018年的209.4萬到2020年的220萬[1-2]。肺癌患者早期缺乏典型臨床表現，其生存時間與其分期密切相關，相關統計數據表明，我國晚期肺癌患者的5年生存率不足5%，但早期肺癌患者的5年生存率可達57%[3]。大多數肺癌患者確診時已經進展到了晚期，治愈率較低，因此盡早診斷并積極治療對肺癌患者預后十分重要。

肺癌的常見篩查、診斷手段有低劑量螺旋CT、胸部增強CT、PET/CT等[4]。PET/CT檢查是目前肺部病灶最可靠的良惡性無創傷判定方法，其對肺部病變診斷的靈敏度、特異度、準確度分別約為94.2%、83.3%、93.5%[5]。PET/CT通常使用氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）作為示蹤劑，其診斷陰性率較低，有文獻報道，PET/CT對肺部病灶檢查假陰性的主要原因與細胞類型、糖酵解活性及血糖水平有關，如腺瘤、細支氣管肺泡癌、類癌、低級別淋巴瘤等在PET掃描中顯示出假陰性結果。在高血糖水平的情況下，血液中的大量葡萄糖被腫瘤組織攝取，干擾了腫瘤對FDG的攝取，也會導致假陰性[6]。 目前關于肺腺癌PET/CT假陰性報道較多的是細支氣管肺泡癌（bronchioloalveolar carcinoma,BAC），現稱為浸潤性黏液腺癌（invasive mucinous adenocarcinoma，IMA），其有以下的特點[7]：①腫瘤細胞常形成腺腔樣或乳頭狀結構突入肺泡腔內，使得FDG的攝取較為均勻；②BAC生長較慢及其中的腫瘤葡萄糖轉運蛋白（glucose transport 1, Glut 1）表達較弱或部分BAC根本無Glut1表達進而影響FDG攝取；③BAC黏液量高達腫瘤組織的90%，腫瘤細胞量僅占3%。BAC的這些特點導致FDG攝取程度不高從而造成假陰性。本例患者臨床癥狀主要表現為反復咳嗽、咳痰，癥狀不典型，影像學主要表現為左肺下葉不規則團片狀陰影，周圍見斑片狀、結節狀密度增高影，邊界模糊，可見支氣管充氣征，增強掃描呈輕度強化，影像學表現酷似肺炎，未見分葉、毛刺、空泡、胸膜凹陷征等肺癌典型影像學表現。PET/CT陰性考慮與以下因素有關：①腫瘤影像學表現及臨床特點缺乏特征性；②腫瘤含有黏蛋白或腫瘤空間分布較為分散使得FDG攝取不均勻；③腫瘤分化程度較低，代謝相對減慢，葡萄糖攝取減少，FDG攝取也相應減少；④合并糖耐量減低，高血糖競爭性抑制18F-FDG的攝取；⑤示蹤劑缺乏特異性。

腫瘤標志物作為輔助診斷肺癌的方法一直是肺癌診斷研究的重點。目前臨床上常見的肺癌相關血清腫瘤標志物主要包括CEA、NSE、PRO-GRP、CYFRA21-1及SCC-Ag等[4]。以往的研究表明[8]，CEA升高有助于肺腺癌的診斷，鱗狀細胞癌中CYFRA21-1及SCC-Ag，小細胞肺癌中NSE、PRO-GRP水平顯著升高。本例患者肺癌腫瘤標志物正常，考慮可能是由于腫瘤標志物與肺癌的病理類型有關，其在不同的個體中差異較大，在肺癌患者中檢測的敏感性和特異性有一定的局限性。

TBLB創傷小，可以多次活檢獲得多塊組織，實用性較強，采用該方法可提高支氣管鏡的診斷陽性率[9]。有文獻報道[10]TBLB的診斷陽性率與病灶大小相關，病灶直徑從2 cm到6 cm，其檢出率從35.7%增加至75.8%。本例患者TBLB穿刺活檢陰性考慮與該技術活檢時有一定盲目性、病灶位于外周及活檢時活檢鉗可能定位于病灶周圍的壞死組織有關。

CT引導下經皮肺穿刺活檢術是肺部病變的常用診斷手段，其具有定位準確、可操作性強、確診率高等特點，王琴等[11]研究表明CT引導下經皮肺穿刺活檢術對原發性肺癌的診斷率高達96.4%。本例患者雖胸部增強CT掃描及PET/CT均傾向于感染性病變，腫瘤標志物正常，經TBLB活檢、刷檢陰性，但對病灶仔細分析可見增強后病灶處支氣管受壓變歪、血管穿行及支氣管充氣征，而肺癌尤其是腺癌可出現類似征像，因此進一步完善了CT引導下經皮肺穿刺活檢術，穿刺病理結果提示肺腺癌。

該病例警示臨床醫師，對于抗感染治療后病灶變化不明顯，甚至增大的患者，若影像學提示支氣管充氣征或見血管穿行，即使PET/CT、TBLB及腫瘤標志物無明顯異常，也需進一步完善穿刺活檢以防出現漏診。