門靜脈栓塞術治療III型及IV型肝門部膽管癌患者后肝再生情況的影響因素

劉藝飄，郭志英，劉家興，樊海寧，盧倩

1.青海大學附屬醫院 肝膽外科，青海 西寧 810016；2.清華大學附屬北京清華長庚醫院 肝膽胰中心，北京 102218

肝門部膽管癌（hilar cholangiocarcinoma,HCCA）是累及肝總管、左右肝管及其匯合部的膽管黏膜上皮癌[1-2]。Bismuth-Corlett分型中的III型和IV型HCCA的解剖部位特殊，呈浸潤性生長以及與肝門部血管關系密切等特點，給手術切除造成極大的困難。因此亟需一種有效的術前微創介入方法輔助治療，以減少患肝體積，促進健肝再生，從而提高手術的臨床獲益率[3-4]。門靜脈栓塞術（portal vein embolization, PVE）被認為是肝大部分切除術前實施以增加預保留肝容積（future liver remnant, FLR）并降低肝大部分切除術后肝功能衰竭和死亡風險的最佳手段之一[5-6]，尤其適用于Bismuth-Corlett分型中的III型和IV型HCCA患者[7]。但是，目前尚缺乏PVE后對肝再生的影響因素研究。本研究回顧性分析Bismuth-Corlett III型、IV型HCCA患者的一系列臨床資料，為HCCA患者采用PVE治療提供一些經驗，以期待實現更好的肝臟再生功能，爭取更長的生存時間。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2016年6月至2021年12月清華大學附屬北京清華長庚醫院肝膽胰中心完成的72例通過PVE術治療的Bismuth-Corlett III型、IV型HCCA患者的臨床資料，按照PVE術后第3周FLR再生率中位數分組，分為高再生組（38例）、低再生組（34例）。本研究通過清華大學附屬北京清華長庚醫院倫理委員會審批。納入條件：①術后病理診斷或影像學報告為HCCA；②接受PVE治療的病例；③擬接受肝大部分切除術的HCCA患者，預保留肝容積率（future liver remnant rate, FLRR）在40%以下；④HCCA患者的臨床分型Bismuth-Corlett III型、IV型（以法國Bismuth-Corlett分型法為準）。排除條件：①未采用PVE治療的HCCA患者；②術前或術中發現已有遠處內臟器官轉移；③門靜脈高壓、腹腔積液或任何其他肝硬化嚴重導致的肝外并發癥；④患者重要的臨床資料缺失導致無法完整回顧收集。

1.2 PVE治療指征 在預行肝切除術前，需要根據患者CT進行3D重建下預估肝大部分切除術后所剩余的肝體積來決定是否先行PVE術。目前研究認為：在擬行肝切除的HCCA患者中，預估FLR占全肝體積的40%以下或99mTc-甲溴苯寧肝膽顯像肝功能低于2.7%/（min·m2），應行PVE治療[7]。

1.3 PVE治療方法 患者在DSA及超聲引導下經皮肝穿門靜脈造影及門靜脈分支栓塞。主要操作過程如下：CT下確認肝內門脈左、右支，根據腫瘤位置確定要栓塞的門靜脈分支，在確定皮膚穿刺位點后，進行導絲導管引導下造影，根據血管直徑注入不同直徑栓塞材料。在PVE術后第3周復查CT計算肝臟體積變化，符合手術標準后再行肝切除手術治療。PVE及切除術后給予規律的保肝治療。

1.4 觀察方法 記錄患者基本情況，在PVE術前及實施PVE后第3周各進行1次CT增強掃描及肝臟體積測定，使用IQQA-Liver軟件（由美國EDDA公司開發）進行這兩次觀察點的3D重建，分別計算出肝臟總體積（total liver volume, TLV）、標準肝臟體積（standardized liver volume, SLV）及兩次觀察點FLR。詳細記錄患者基本情況、肝再生情況、肝再生的影響因素等。

1.5 肝體積計算方法 采用中國人適用的體表面積（body surface area, BSA）計算通式計算SLV。SLV=1267.28×BSA-794.41 mL。FLRR=FLR/TLV。ΔFLR（FLR增長量）=FLRpost-PVE-FLRpre-PVE，FLR再生 率（%）=[（FLRpost-PVE-FLRpre-PVE）/FLRpre-PVE]×100%。

1.6 統計學處理方法 采用SPSS17.0軟件進行數據分析。正態分布計量資料用±s表示，兩組間差異用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布用中位數（95%CI）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料用例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。用Kaplan-meier繪制生存曲線，兩組生存率的比較用Log-rank檢驗。采用多因素Logistic回歸分析影響患者術后肝再生情況的獨立影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PVE前后FLR變化及結果 72例HCCA患者在術前均順利進行了選擇性PVE術處理，術后無血腫、膽道出血、未栓塞側門靜脈血栓等PVE術相關并發癥出現。PVE術前經影像學檢查測量及肝體積3D重建計算得到HCCA患者SLV為（1 171.09± 105.45）mL，TLV為（1 334.56±210.08）mL。PVE前FLR為（447.97±99.93）mL，FLRR中位數為33.83%（32.29%～35.39%），小于40%的臨界值。PVE術后3周患者FLR增長到了（582.80±106.60）mL，FLRR中位數為44.32%（42.17%～46.49%）。ΔFLR為（134.83±48.73）mL，FLR再生率中位數為27.60%（24.79%～35.00%）。PVE術后第3周FLR再生率＞27.6%為高再生組，FLR再生率＜27.6%為低再生組。高再生組38例，低再生組34例。高再生組ΔFLR為（171.01±35.35）mL，低再生組ΔFLR為（94.38± 29.62）mL，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。高再生組與低再生組FLRR差異顯著，經PVE術后高再生組肝臟體積明顯增加，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 PVE術前及術后肝體積再生資料

2.2 兩組PVE術后一般資料比較 共72例，男41例，女31例，腫瘤長徑（4.32±2.41）cm，其中7例患者腫瘤長徑＞7 cm，8例患者腫瘤長徑＜3 cm，其他均為3～7 cm。腫瘤均侵犯肝總管及左右肝管匯合部， 同時累及左或右肝管；部分患者雙側肝管均受累，并侵犯肝門部纖維脂肪組織，與肝實質界限模糊不清。59例患者實施PVE術后聯合肝大部分切除治療，13例患者由于肝再生不良，PVE術后未行手術治療。PVE與手術間隔時間為（28.98±12.22）d。兩組間PVE前Bismuth-Corlett分型、區域淋巴結轉移、CA19-9水平及肝纖維化差異有統計學意義（P＜0.05），其他指標差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組一般資料比較

2.3 兩組PVE術前血生化指標分析 高再生組與低再生組總膽紅素、直接膽紅素、總蛋白和白蛋白差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者PVE術前血生化指標比較（±s）

表3 兩組患者PVE術前血生化指標比較（±s）

參數 高再生組（n=38） 低再生組（n=34） t P谷丙轉氨酶（U/L） 123.97±110.33 127.49±83.02 0.152 0.880谷草轉氨酶（U/L） 134.95±137.58 101.94±87.18 1.200 0.234總膽紅素（μmol/L） 63.20±31.48 104.01±24.99 6.044 ＜0.001直接膽紅素（μmol/L） 50.33±29.18 86.17±17.59 6.219 ＜0.001總蛋白（g/L） 74.57±3.80 68.76±9.01 3.633 ＜0.001白蛋白（g/L） 37.93±2.92 36.14±4.59 1.996 ＜0.050

2.4 影響患者PVE術后肝再生情況的單因素及多因素Logistic回歸分析 將納入的HCCA患者按照年齡、性別、膽管癌分型、淋巴結轉移、CA19-9、分化程度、纖維化等因素分別納入單因素回歸模型進行變量篩選。見表4。

表4 影響患者PVE術后肝再生情況的單因素回歸分析結果

將對PVE術后肝再生情況有意義的影響因素納入多因素Logistic回歸模型進行分析，肝纖維化程度高是影響PVE術后肝再生的獨立危險因素。PVE術前有纖維化的患者在術后出現低肝再生情況的概率是術前無肝纖維化患者的3.534倍。見表5。

表5 影響患者PVE術后肝再生情況的多因素Logistic回歸分析結果

2.5 PVE術后兩組術中情況對比 HCCA患者中實施PVE術病例共72例。其中59例患者實施PVE術后聯合肝大部分切除治療，13例患者由于肝再生不良，PVE術后未行手術根治治療。因此術中情況包括高再生組38例，低再生組21例。其中高再生組中完成手術的患者肝臟切除方式為：左半肝切除術5例（13.16%），右半肝切除術18例（47.37%），擴大左半肝/左三葉切除術8例（21.05%），擴大右半肝/右三葉切除術7例（18.42%）。低再生組中完成手術的患者肝臟切除方式為：左半肝切除術3例（14.29%），右半肝切除術10例（47.62%），擴大左半肝/左三葉切除術3例（14.29%），擴大右半肝/右三葉切除術5例（23.80%）。PVE術后高肝再生組與低肝再生組術中出血量、術中輸入血漿量、切除體積存在差異 （P＜0.05）。見表6。

表6 PVE術后兩組肝大部分切除術中情況比較（±s）

表6 PVE術后兩組肝大部分切除術中情況比較（±s）

參數 高再生組（n=38） 低再生組（n=21） t P肝門阻斷最長持續時間（min） 90.87±15.16 93.37±16.82 0.583 0.562出血量（mL） 545.71±147.50 660.38±210.66 2.447 0.017術中輸入血漿（mL） 368.28±167.65 505.70±196.54 2.834 0.006手術時間（min） 734.13±232.80 779.34±253.75 0.692 0.492切除體積（cm3） 623.16±89.60 831.90±98.34 8.276 ＜0.001淋巴結清掃數量（枚） 7.67±3.65 8.98±3.32 1.361 0.178

2.6 2組PVE術后生存時間比較 隨訪最久達42個月時患者出現死亡結局，隨訪期間72例患者中有49例患者出現死亡結局。所有患者中位生存時間12.2個月，95%CI=7.934～16.406。高再生組的中位生存時間18.0個月，95%CI=9.384～26.616，刪失13例；低再生組中位生存時間5.8個月，95%CI=0.001～12.368，刪失10例。比較兩組總體生存時間，差異有統計學意義（P=0.041）。高再生組6、12、18個月總體生存率為72.3%、57.8%、47.6%、低再生組分別為46.5%、38.8%、16.4%。見圖1。

圖1 2組PVE術后的生存曲線

3 討論

近年來PVE被認為是肝大部分切除術之前使殘肝再生的首選方案。HCCA患者通過PVE栓塞門靜脈分支進行血流改道，令肝體積在數周內適度再生。大范圍肝切除術前增加FLR可減少手術局限性，并且避免肝切除術后肝衰竭的發生[8]。本研究共納入72例行PVE的Bismuth-Corlett III型及IV型HCCA患者，所有患者到我院治療前均未接受任何針對腫瘤的治療。HCCA患者經PVE后肝體積均有不同程度的肝再生，經影像學檢查測量及肝體積3D重建計算得到HCCA患者PVE前FLRR中位數小于40%的臨界值。PVE術后3周患者FLRR中位數大于40%的臨界值。PVE后高再生組與低再生組FLRR存在差異。

HCCA患者就診時常伴有肝門梗阻及高膽紅素血癥，嚴重的梗阻性黃疸會導致肝功能、腎功能、凝血功能、免疫功能等異常及增加手術風險，術后并發癥增多，預后差等情況。本研究中納入患者采用PTCD進行術前減黃，減緩黃疸梗阻癥狀，改善肝臟基本功能。高再生組中有32例（占84.21%）實施PTCD，低再生組中有30例（占88.24%）實施PTCD，兩組間差異無統計學意義。比較高再生組與低再生組PVE前血生化指標發現：高再生組較低再生組整體肝功能趨于穩定，黃疸程度減輕，蛋白總體合成能力較強。

此外本研究發現高再生組較低再生組的生存時間中位數延長，高再生組具有更好的代償能力，延長患者生存時間。既往研究表明：PVE使肝臟代謝產物發生顯著的變化，促進健側肝臟再生。肝再生是由各種細胞因子和生長因子精確調控的過程。INOUE等[9]發現，肝再生速率在術后1周達到高峰，之后逐漸下降，在術后第5個月左右趨于穩定。在肝再生時期，多種轉錄因子基因、細胞調控基因等被快速誘導激活，門靜脈血不僅含有多種細胞內環境所需的營養物質，而且富含多種促進肝細胞生長的調節因子，比如肝細胞生長因子、表皮生長因子、胰島素等。這些營養物質和促進肝細胞生長的調節物都是肝臟再生的基礎，它們激活了促進肝再生的復雜信號轉導網絡[10-12]。

肝纖維化影響患者肝再生程度，肝纖維化患者發生肝臟功能儲備不足的概率增加。普通肝切除術后FLRR在40%以下時考慮行PVE，但對于肝硬化HCCA患者，FLRR在50%以下應考慮行PVE[13]。與HCCA中無纖維化患者比，HCCA中存在肝纖維化患者，出現肝再生的程度明顯下降且再生不完全；因此肝纖維化程度是肝再生的主要預測指標[14-15]。本研究結果與以上報道結果相似，肝纖維化在高再生組與低再生組間存在顯著差異，高再生組中出現肝纖維化患者5例，低再生組為13例?；貧w分析表明肝纖維化會獨立影響PVE后的肝臟再生情況，肝細胞再生能力受限。

有研究結果表明：肝纖維化患者行肝臟相關手術后能量補充與消耗失衡，ATP明顯下降，肝細胞攝取營養不足，致使剩余肝臟再生困難，術后肝衰竭發生率明顯升高[16]。肝纖維化影響肝再生可能的原因是：①肝纖維化導致肝臟結構重建和血管不均導致肝組織血液供應困難，影響肝臟再生；②纖維化患者肝臟合成、代謝和排泄能力下降，促進再生的蛋白及生長因子表達減少；③膽汁及膽汁酸等代謝產物的淤積抑制肝臟再生。嚴重的肝纖維化會發展為肝硬化；肝纖維化發展的同時，可并發肝內門靜脈等異常血管增生，交通吻合支增多，門靜脈、肝動脈、肝靜脈關系失衡等，導致供給肝細胞營養出現障礙。

治療Bismuth-Corlett III型、IV型HCCA患者進行PVE術可以促進肝再生。高再生組較低再生組的生存時間的中位數延長。肝再生的影響因素有膽管癌分型、淋巴結轉移、CA19-9、纖維化，其中肝纖維化是影響肝再生的主要危險因素。