自動(dòng)心肌運(yùn)動(dòng)定量技術(shù)評(píng)價(jià)蒽環(huán)類藥物致白血病兒童心臟毒性的價(jià)值

陳凱，吳道珠，葉萬定，王亮，周琳

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院，浙江 溫州 325027，1.超聲科；2.兒童普通內(nèi)科

蒽環(huán)類藥物（anthracycline, ATC）是兒童急性淋巴細(xì)胞白血病（acute lymphoblastic leukemia,ALL）誘導(dǎo)及鞏固化療中最常用的藥物，其最主要的不良反應(yīng)是心臟毒性[1]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（the European Society of Cardiology, ESC）癌癥治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明推薦使用經(jīng)胸二維超聲心動(dòng)圖技術(shù)測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions, LVEF）監(jiān)測(cè)ATC所致心臟毒 性[2]。然而當(dāng)患者出現(xiàn)LVEF下降時(shí)，其心肌病變往往已經(jīng)難以逆轉(zhuǎn)。如何早期敏感地識(shí)別LVEF正常的亞臨床左室功能損害是目前腫瘤化療中的一個(gè)熱點(diǎn)。自動(dòng)心肌運(yùn)動(dòng)定量（automated cardiac motion quantification, aCMQ）是基于斑點(diǎn)追蹤技術(shù)發(fā)展而來的二維應(yīng)變技術(shù)，能自動(dòng)識(shí)別測(cè)量心臟運(yùn)動(dòng)的縱向和環(huán)向應(yīng)變，評(píng)價(jià)左心室各節(jié)段及整體運(yùn)動(dòng)功能。本研究探討aCMQ技術(shù)評(píng)價(jià)ALL兒童使用ATC化療所致亞臨床左室功能損害的價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 一般資料 連續(xù)選取2021年11月至2022年1月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院兒童血液科初次診斷為ALL的患兒31例（白血病組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：初發(fā)ALL，年齡0～16周歲，診斷依據(jù)2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組制定的《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》[3]，采用長(zhǎng)春新堿（VCR）+柔紅霉素（DNR）+左旋門冬酰胺酶（L-ASP）+地塞米松（Dex）（DVLD）方案誘導(dǎo)化療，誘導(dǎo)緩解治療周期為33 d。排除標(biāo)準(zhǔn)：患先天性心臟病、心律失常、高血壓病、肺動(dòng)脈高壓及各種原發(fā)性或繼發(fā)性心肌病變等。中途1例患兒因病情需要更改化療方案原因退出研究，最終納入白血病組30例。白血病組在化療前及化療周期結(jié)束后進(jìn)行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查及aCMQ技術(shù)檢查。另選取26例性別、年齡匹配的健康兒童作為對(duì)照組。本研究通過溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021-K-324-02），所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 儀器：選用Philips EPIC 7C超聲診斷儀，S8-3探頭及X5-1探頭，頻率分別為3～8 MHz、1～ 5 MHz，幀頻≥60幀/s，配置在機(jī)圖像分析軟件aCMQ。

1.2.2 二維圖像采集和分析：全部超聲檢查由同一位醫(yī)師完成，研究分組情況對(duì)檢查醫(yī)師設(shè)盲。使患兒取左側(cè)臥位，在平靜呼吸狀態(tài)下連接好心電圖，選擇最適合的導(dǎo)聯(lián)，使心電圖處于最佳狀態(tài)。選用S8-3探頭行常規(guī)超聲心動(dòng)圖檢查，獲取以下數(shù)據(jù)：LVEF、左室短軸縮短率（left ventricular fractional shortening, LVFS）、二尖瓣口舒張?jiān)缙诜逯盗魉伲‥）與晚期最大峰值流速（A）比值（E/A）、E與二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谘鞣逯担╡’）比值（E/e’）、e’與二尖瓣環(huán)舒張晚期血流峰值（a’）比值e’/a’。

1.2.3 aCMQ技術(shù)采集和分析：由同一檢查醫(yī)師切換至X5-1探頭，于胸骨旁左室短軸基底段、中間段、心尖段分別采集連續(xù)2個(gè)心動(dòng)周期的動(dòng)態(tài)圖像；于左室心尖部采集連續(xù)2個(gè)心動(dòng)周期的兩腔心、三腔心及四腔心動(dòng)態(tài)圖像。啟動(dòng)分析軟件，圖像自動(dòng)停幀在收縮末期，在上述6個(gè)切面上軟件自動(dòng)勾畫出左心室心內(nèi)膜及心外膜輪廓，必要時(shí)適當(dāng)調(diào)整勾畫線，使其與心內(nèi)膜及心外膜邊界重合，運(yùn)行程序自動(dòng)計(jì)算出各應(yīng)變參數(shù)，包括四腔心縱向應(yīng)變（apical 4-chamber longitudinal strain, AP4LS）、三腔心縱向應(yīng)變（apical 3-chamber longitudinal strain, AP3LS）、兩腔心縱向應(yīng)變（apical 2-chamber longitudinal strain, AP2LS）及整體縱向應(yīng)變（global longitudinal strain, GLS），左室短軸基底段環(huán)向應(yīng)變（circumferential strain of basal short axis view, SAXBCS）、左室短軸中間段環(huán)向應(yīng)變（circumferential strain of mid short axis view, SAXMCS）、左室短軸心尖段環(huán)向應(yīng)變（circumferential strain of apex short axis view, SAXACS）及整體環(huán)向應(yīng)變（global circular strain, GCS）。見圖1、圖2。

圖1 白血病組化療后環(huán)向應(yīng)變分析

圖2 白血病組化療后縱向應(yīng)變分析

1.2.4 重復(fù)性檢驗(yàn)：從2組受檢者中各隨機(jī)抽取10例，在事先不知所測(cè)數(shù)據(jù)的情況下，由另1位檢查醫(yī)師使用原動(dòng)態(tài)圖重新測(cè)得LVGLS及LVGCS。1周后由原檢查醫(yī)師再次測(cè)得LVGLS及LVGCS。對(duì)測(cè)量的組間差異和組內(nèi)差異進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS24.0及MedCalc 18.2.1統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)法，重復(fù)性檢驗(yàn)使用Bland-Altman法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)結(jié)果分析 白血病組30例，年齡1～12（7.1±3.7）歲，對(duì)照組26例，年齡2～12（6.4±2.8）歲，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.430）。白血病組化療后心電圖、心肌肌鈣蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）水平正常，均未出現(xiàn)抗腫瘤藥物心臟毒性損害。對(duì)照組、白血病組化療前及白血病組化療后LVEF、LVFS、E/A、E/e’、e’/a’差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 各組一般資料及常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

2.2 aCMQ技術(shù)參數(shù)結(jié)果分析 白血病化療前組與對(duì)照組比較，AP4LS、AP3LS、AP2LS、GLS、SAXBCS、SAXMCS、SAXACS及GCS參數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；白血病化療后組與對(duì)照組比較，SAXBCS、SAXMCS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），白血病化療后組AP4LS、AP3LS、AP2LS、GLS、SAXACS及GCS參數(shù)絕對(duì)值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；白血病化療后組與白血病化療前組比較，SAXBCS、SAXMCS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），白血病化療后組AP4LS、AP3LS、AP2LS、GLS、SAXACS及GCS參數(shù)絕對(duì)值低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表2。

表2 各組aCMQ技術(shù)檢測(cè)心臟各節(jié)段及整體應(yīng)變參數(shù)比較

2.3 重復(fù)性檢驗(yàn) 重復(fù)性檢驗(yàn)示測(cè)量LVGLS的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.89，組間相關(guān)系數(shù)為0.73，組內(nèi)及組間變異系數(shù)分別為6.4%、7.9%；測(cè)量LVGCS的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.86，組間相關(guān)系數(shù)為0.80，組內(nèi)及組間變異系數(shù)分別為6.9%、7.5%（均P＜0.05）。見圖3。aCMQ技術(shù)所測(cè)的各應(yīng)變參數(shù)具有較高的重復(fù)性。

圖3 GLS、GCS的重復(fù)性檢驗(yàn)

3 討論

本研究顯示，白血病化療后組AP4LS、AP3LS、AP2LS、GLS、SAXACS及GCS參數(shù)絕對(duì)值低于化療前 組，左室基底部和中間段的環(huán)向應(yīng)變尚正常。本研究中白血病化療后組的LVEF、LVFS、E/A等常規(guī)超聲心動(dòng)圖參數(shù)與化療前比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與之前研究[4]一致。aCMQ技術(shù)能夠在出現(xiàn)LVEF改變前識(shí)別ATC化療后兒童早期亞臨床左室功能損害。

經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖是接受ATC化療的兒童進(jìn)行心臟毒性監(jiān)測(cè)最常用的技術(shù)。然而反映左室收縮功能的LVEF、LVFS只能研究左室整體收縮功能，同時(shí)易受到心臟前、后負(fù)荷等因素的影響，所以靈敏度和特異度均不高；反映左室舒張功能的E/A、E/e’、 e’/a’等參數(shù)受年齡、心率、心臟前后負(fù)荷的影響，靈敏度和特異度也不高。以往研究也表明在排除了器質(zhì)性心臟疾病的情況下，大多數(shù)患者的LVEF、E/A 都在正常范圍內(nèi)，部分患者在出現(xiàn)LVEF下降以前，心肌活檢已經(jīng)能夠發(fā)現(xiàn)病理學(xué)改變[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)ATC所致的心肌損害存在節(jié)段性差異[6-8]。體外研究發(fā)現(xiàn)ATC的心臟毒性與其誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和促進(jìn)肌纖維變性有關(guān)，蒽環(huán)素誘導(dǎo)基質(zhì)蛋白水解，會(huì)導(dǎo)致左室扭轉(zhuǎn)力學(xué)的改變[9]。基于此，LVEF作為一種從整體評(píng)估左室收縮功能的技術(shù)，已不能滿足臨床全面評(píng)估心肌損害的要求。因此，臨床上需要能夠同時(shí)從心肌的節(jié)段和整體進(jìn)行心臟毒性損害評(píng)估的新技術(shù)。

與常規(guī)經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖相比，斑點(diǎn)追蹤技術(shù)能夠定量分析節(jié)段和整體心肌的應(yīng)變，已廣泛應(yīng)用于各種心血管疾病的研究中[10-12]。2016版ESC癌癥治療與心血管毒性立場(chǎng)聲明中提出將GLS作為監(jiān)測(cè)心臟毒性的新技術(shù)[2]。該聲明中指出GLS較基線下降超過15%，而LVEF下降未超過10%且仍高于正常值低限時(shí)，可能已經(jīng)存在亞臨床心臟損害。在一個(gè)乳腺癌使用ATC化療的研究中發(fā)現(xiàn)，GLS聯(lián)合超敏cTnT診斷亞臨床左室功能損害的靈敏度高達(dá)93%[13]。aCMQ技術(shù)利用斑點(diǎn)追蹤，自動(dòng)計(jì)算心臟感興趣區(qū)內(nèi)各節(jié)段和整體心肌的應(yīng)變，對(duì)節(jié)段性運(yùn)動(dòng)異常的心肌組織非常敏感。與傳統(tǒng)的二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)相比，aCMQ自動(dòng)選取合適的心動(dòng)周期進(jìn)行測(cè)量，能夠減少呼吸、心率對(duì)結(jié)果的影響。國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究證實(shí)，aCMQ具有高度可重復(fù)性和準(zhǔn)確性[14-16]。本研究中，GLS及GCS組間相關(guān)系數(shù)和組內(nèi)相關(guān)系數(shù)均較高，這與其他研究結(jié)果符合。

本研究顯示，白血病化療后組與化療前組比較，左室基底部和中間段的環(huán)向應(yīng)變尚正常，而SAXACS最先出現(xiàn)絕對(duì)值減低，提示ATC對(duì)心肌的損傷可能存在節(jié)段差異性。國(guó)內(nèi)已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ATC對(duì)心尖部的縱向應(yīng)變、環(huán)向應(yīng)變及旋轉(zhuǎn)角度影響最大，提示心尖部心肌更容易早期出現(xiàn)損傷[6，17]。 出現(xiàn)這種差異性損傷的可能原因與心肌的血供有關(guān)。心尖部心肌大部分是由左前降支單支供血，缺乏側(cè)支循環(huán)。左前降支中遠(yuǎn)段的血管內(nèi)徑更細(xì)，血供相對(duì)不足，同時(shí)中遠(yuǎn)段壁面切應(yīng)力更低，導(dǎo)致該處的內(nèi)皮細(xì)胞更易在ATC的作用下受到損傷[18]。

與環(huán)向應(yīng)變相比，本研究中，白血病化療后組與化療前組比較，AP4LS、AP3LS、AP2LS、GLS四項(xiàng)縱向應(yīng)變參數(shù)均出現(xiàn)降低。這提示心肌的縱向應(yīng)變可能較環(huán)向應(yīng)變更易發(fā)生損傷，可能的解釋是在接受了單次ATC化療后進(jìn)行心內(nèi)膜活檢的病理學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，藥物所致的早期心臟毒性僅局限于心內(nèi) 膜[19]。而螺旋形排列的心內(nèi)膜心肌主要影響心臟縱向運(yùn)動(dòng)，環(huán)形排列的中層心肌主要影響心臟環(huán)向運(yùn)動(dòng)，因此心肌的縱向應(yīng)變會(huì)更早發(fā)生改變。此外，有研究顯示觀察者內(nèi)部和觀察者之間變異度以GLS的可重復(fù)性最高，GCS重復(fù)性稍低[20]。因此，GLS或許可以作為臨床量化評(píng)估ATC化療后亞臨床左室功能損害的更敏感更可靠的指標(biāo)。

綜上所述，aCMQ應(yīng)變參數(shù)可以量化評(píng)估ATC化療后兒童早期亞臨床左室功能損害，將有助于臨床及時(shí)啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)化心衰治療。