拉考沙胺在兒童局灶性癲癇添加治療的療效及安全性分析*

李 蓓，賈珊珊，鄭妍妍

(西安市兒童醫院神經內科，西安 710003)

兒童局灶性癲癇是兒童癲癇的常見類型，因為兒童大腦皮質尚未發育完全，受到外界刺激時會導致神經元異常放電，表現為肌肉抽搐。如果局灶性癲癇未得到及時治療，會嚴重影響患兒的身心健康[1]。癲癇的發病機制復雜，可能與遺傳、血腦屏障損傷、基因突變、細胞信號通路激活或抑制、免疫失調等相關[2-3]。近年來臨床試驗及動物實驗發現局灶性腦組織標本中炎性因子，如白細胞介素(interleukin，IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等水平明顯升高，表明炎性因子水平與癲癇發作密切相關[4]。此外，外傷、熱驚厥、感染等因素可導致腦組織星形膠質細胞、神經細胞激活，活化的細胞釋放高遷移率族蛋白1(high mobility group protein B1，HMGB1)，進而激活Toll樣受體(toll like receptor，TLR)信號通路，可誘導IL-6、TNF-α等炎性因子分泌，表明HMGB1誘導的信號通路及炎性反應在癲癇發作中有重要作用[5]。目前癲癇的常用治療方案為藥物治療，但單藥治療效果往往不佳，且最終會發展為難治性癲癇，而新型藥物或雙藥同時治療可為局灶性癲癇治療帶來更好的療效。拉考沙胺是被美國食品及藥物管理局(food and drug administration，FDA)批準的治療癲癇的新型藥物，也有多個臨床試驗表明其對癲癇治療有一定效果[6-7]；動物實驗發現拉考沙胺通過減少對損傷的急性炎性反應，可以有效減輕炎癥引發的疼痛，表明拉考沙胺與炎性反應密切相關[8-9]。但拉考沙胺作為常規藥物的添加治療、有效性和安全性還需進一步研究。基于此，本研究探究拉考沙胺與常規藥物聯合治療后的有效性和安全性，并探討其對炎性因子(IL-2、IL-6、TNF-α)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2021年1月本院收治的40例兒童局灶性癲癇患兒作為研究對象。納入標準：(1)符合癲癇診斷標準，并完善腦電圖、頭顱磁共振成像檢查，確診為局灶性發作；(2)年齡3～16歲；(3)背景資料完整；(4)經過兩種常規抗癲癇藥物，包括奧卡西平、托吡酯等療效不佳。排除標準：(1)對拉考沙胺過敏的患兒；(2)嚴重心肺疾病及肝腎功能不全者；(3)精神障礙或智力障礙者。40例患兒中男21例，女19例，年齡3～16歲，平均(7.56±2.91)歲，病程0.6～3.0年，平均(1.56±0.23)年。本研究所有患兒監護人均簽署知情同意書，并經本院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1治療方法

患兒在常規抗癲癇藥物治療基礎上，癲癇仍未得到控制時，添加拉考沙胺治療，奧卡西平按照原本的劑量繼續服用，最大劑量不超過40 mg·kg-1·d-1；拉考沙胺起始劑量為2 mg·kg-1·d-1，每日給藥2次，每隔1周增加1次劑量2 mg·kg-1·d-1，體重30～<50 kg的患兒維持劑量為4～8 mg·kg-1·d-1，體重11～<30 kg的患兒維持劑量為6～12 mg·kg-1·d-1；連續用藥6個月。

1.2.2臨床觀察指標

(1)療效評估[10]。顯效：癲癇癥狀基本消失，發作頻率降低≥75%；有效：臨床癥狀有減輕，且6個月內患兒發作頻率降低50%～<75%；無效：治療6個月內癲癇發作頻率無明顯降低或降幅<50%，臨床癥狀未減輕；總有效率=顯效率+有效率。(2)腦電圖檢測。在拉考沙胺添加治療前和治療6個月后進行，采用16導聯視頻腦電圖儀(日本光電公司)檢測，電極按10～20系統放置19個記錄電極，常規單極導聯描記，常規做睜閉眼試驗、過度換氣試驗和閃光刺激試驗，記錄時間為15 h，至少記錄1個完整睡眠周期。采用連續回放的方法，截取完整的清醒期、思睡期及非快速動眼階段睡眠(non-rem sleep，NREM)期，計算其放電頻率，觀察腦電圖放電頻率的變化。(3)記錄患兒治療期間不良反應發生情況。(4)比較患兒治療前后神經損傷指標和炎性因子水平。采集所有患兒清晨空腹靜脈血2 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，采用ELISA法測定神經損傷指標HMGB1、膠質纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)、TLR4水平，以及炎性因子IL-2、IL-6、TNF-α水平。HMGB1、TLR4、GFAP ELISA試劑盒購自上海臻科生物科技有限公司，炎性因子ELISA試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒步驟進行操作。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 患兒臨床療效

總有效率為92.5%，其中顯效患兒16例(40.0%)，有效21例(52.5%)，無效3例(7.5%)。

2.2 拉考沙胺添加治療前后腦電圖結果比較

患兒拉考沙胺添加治療前放電指數平均為66.35±15.54，添加治療后放電指數為38.74±12.25，差異有統計學意義(t=8.566，P<0.001)。

2.3 患兒治療前后血清神經損傷指標比較

與治療前比較，治療后HMGB1、GFAP、TLR4水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 患兒治療前后血清神經損傷指標比較

2.4 患兒治療前后血清炎性因子水平比較

與治療前比較，治療后IL-2、IL-6、TNF-α水平明顯降低，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 患兒治療前后血清炎性因子水平比較

2.5 不良反應發生情況

患兒總不良反應發生率為22.5%(9例)，其中惡心2例(5.0%)、頭暈3例(7.5%)、嗜睡2例(5.0%)、輕微皮疹1例(2.5%)、腹瀉1例(2.5%)；4例患兒不良反應可耐受，無嚴重不良反應發生，均在拉考沙胺治療初始階段發生，以上不良反應在停藥或服藥一段時間后消失。

3 討 論

目前小兒癲癇的治療以抗癲癇藥物為主[11-12]，常用的兒童抗癲癇藥物有奧卡西平、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦等[13]。但有相當一部分患兒癲癇發作控制不足，因此，仍然需要有效性、耐受性和(或)藥代動力學特性更優的新型抗癲癇藥物。

拉考沙胺為功能化氨基酸，是一種新型抗癲癇藥物，已被FDA批準用于局灶性或繼發全身性癲癇的添加治療。目前的研究表明拉考沙胺的抗癲癇機制包括調節鈉離子通道的緩慢失活，調節CRMP-2蛋白介導的神經信號傳導[14]。一項Ⅲ期、雙盲、開放性隨機試驗評估了拉考沙胺添加治療中國和日本癲癇患者(16～70歲)的長期安全性、耐受性和有效性，結果發現拉考沙胺在長期添加治療中有良好的耐受性，且在治療36個月后，癲癇發生未明顯增加[15]。馮杰等[16]探究拉考沙胺在兒童難治性癲癇添加治療的臨床效果，發現與單純使用常規抗癲癇藥物組患兒相比，添加拉考沙胺組患兒癲癇發作頻率明顯降低，且兩組不良反應無明顯差異，表明拉考沙胺添加治療有助于癲癇患兒的臨床治療。這與本研究一致，在添加拉考沙胺后，患兒癲癇發作頻率得到有效控制，且無嚴重不良反應發生。

目前，越來越多的臨床數據表明促炎因子水平失調及炎癥損傷是癲癇發作的核心機制[17-18]，且HMGB-1、IL-2、IL-6、TNF-α在癲癇反復發作中起到重要作用，可作為癲癇診斷和治療的潛在靶點[19-20]。HMGB-1主要由神經膠質細胞或免疫細胞分泌，當神經元受損時，會導致HMGB1高表達而引起免疫炎性損傷。李曉輝等[21]研究發現顳葉難治性癲癇患者致癇灶腦組織中HMGB1、TLR4水平明顯升高，炎癥通路HMGB1/TLR4異常激活。同樣GFAP由星形膠質細胞產生，也能在一定程度上反映癲癇腦損傷程度[22-23]。本研究發現與治療前相比，拉考沙胺治療后HMGB1、GFAP、TLR4水平均明顯降低(P<0.05)。還有研究發現，炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α在癲癇患兒中差異表達，且與患兒病情具有一定相關性[24]。進一步探究治療后炎性因子的變化，結果發現患兒炎性因子IL-2、IL-6及TNF-α水平與治療前相比，明顯降低(P<0.05)。以上結果也表明拉考沙胺添加治療后能降低癲癇患兒神經受損情況。

綜上所述，拉考沙胺添加治療可以提高兒童局灶性癲癇的療效，能明顯降低神經損傷指標及炎性因子水平，并具有一定的安全性。