孤立性肺結節預測因素及預測模型的研究進展*

祝筱茜 綜述，江德鵬 審校

(重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸與危重醫學科 400010)

肺癌是全世界癌癥相關死亡的主要原因之一[1]。在中國，肺癌已成為發病率和病死率最高的癌癥，5年總生存率僅為16.1%[2]。文獻報道多達55%的肺癌患者在首次診斷時已存在遠處轉移[3]，所以，早期診斷肺結節的良惡性對降低肺癌發病率和病死率至關重要。

孤立性肺結節(solitary pulmonary nodule，SPN)作為早期肺癌最常見的影像學表現，一般指存在于肺內孤立的、類圓形或圓形、不透明且直徑≤3 cm的病灶，結節完全被肺實質包繞，不伴有縱隔或肺門淋巴結腫大、胸腔積液及肺不張[4]。近年來，隨著低劑量計算機斷層掃描(low-dose computed tomography，LDCT)的廣泛應用，越來越多的SPN被檢出。然而，由于SPN影像學表現常不典型，目前對其診斷仍在很大程度上依賴于臨床醫師的經驗性診斷及各種侵入性檢查。為了提高SPN良惡性判斷的準確率，近年來國內外均開展了SPN良惡性預測模型的研究，常用的預測模型包括Mayo模型、Herder模型、VA模型、Brock模型及國內的北京大學李運教授模型(PKUPH模型)等。此外，隨著人工智能的迅速發展，近年來基于影像組學進行的SPN惡性預測研究也逐步成為研究熱點。

本研究擬對SPN良惡性預測因子及國內外經典SPN良惡性預測模型進行綜述，并對新興的影像組學前景進行展望。

1 SPN良惡性預測因素

1.1 臨床特征

1.1.1年齡

年齡與SPN的惡性程度密切相關。肺癌罕見于35歲以下人群，但對于40歲及以上人群來說，年齡每增長10歲，SPN的惡性可能性就會增加1倍以上[5]。CHEN等[6]統計了我國2015年的肺癌流行病學數據，結果表明肺癌發病率在30～75歲呈現逐步上升趨勢，80～84歲最大。故對于年長的SPN患者，需警惕惡性可能。

1.1.2性別

過去許多學者認為，由于吸煙習慣，男性肺癌的發病率遠高于女性，約為女性的2倍[7-8]。但最新研究表明，在肺癌尤其是肺腺癌患者中，不吸煙的女性患者比例明顯增加[9]。肺結節亞洲臨床實踐共識指出，無論有無吸煙史，在亞洲人群中，女性罹患肺腺癌的可能性較男性更高[10]。此外，女性通常作為中國社會家庭中廚房油煙的主要暴露者，其肺癌發病率升高可能與其長期接觸廚房油煙和二手煙相關。

1.1.3吸煙史

早在20世紀60年代，吸煙就因其含有大量致癌物質被確定為肺癌的主要危險因素。有研究認為，對于正在吸煙或有吸煙史的人而言，其SPN的惡性率是非吸煙者的8倍。而無論何時開始戒煙，戒煙5年后罹患肺癌的風險均會下降，且會隨著時間的推移逐步降低。

1.1.4惡性腫瘤史及腫瘤家族史

一般認為，對于既往有惡性腫瘤史或腫瘤家族史的SPN患者來說，其惡性率更高。而相較于非鱗癌病理類型，腫瘤相關患者罹患肺鱗癌的風險更高。此外，由于原發腫瘤常經血液及淋巴等途徑在肺部形成轉移灶，對于具有肺外惡性腫瘤史的SPN患者，還需高度警惕轉移癌可能。

1.2 影像學特征

1.2.1結節直徑

SPN的直徑被認為是預測良惡性SPN的重要影響因素，且與惡性程度密切相關[11]。HOREWEG等[12]研究發現，直徑>10 mm的SPN惡性率為15.2%，直徑5～10 mm的SPN惡性率僅為1.3%，而對于直徑<5 mm的SPN來說，其惡性率<0.4%。但CHA等[13]研究表明，對于肺癌高危人群來說，當SPN直徑>10 mm時，其為良性的可能性高達40%。故SPN直徑仍不能作為鑒別良惡性SPN的決定性因素。

1.2.2結節部位

由于肺部的解剖特征導致呼吸運動時進入上葉的吸入致癌物濃度更高，所以，惡性SPN可能更多地出現在右肺上葉[14]。而北京大學李運教授團隊研究發現上葉在SPN良惡性的鑒別中并無差異[15]，這可能與我國作為肺結核高發國家，而肺結核多發生于上葉有關。

1.2.3結節密度

Fleischner協會根據SPN有無磨玻璃成分將其分為實性結節和亞實性結節，后者又稱磨玻璃結節(ground-glass opacity,GGO)，包括純磨玻璃影結節(pure ground-glass nodule,pGGN)和混合磨玻璃影結節(mixed ground-glass nodule,mGGN)[16]。GGO是指在CT影像上表現為磨玻璃密度的邊界較清晰的云霧狀淡薄影，在惡性病灶中腫瘤細胞通常沿著肺泡間隔呈鱗屑樣生長，其實性成分比例的大小對惡性腫瘤的診斷及分期具有鑒別意義。目前普遍認為mGGN惡性率最高，其次為pGGN和實性結節[17]。因此，對于GGO尤其是mGGN的識別及早期篩查至關重要。

1.2.4邊緣特征

SPN的邊緣特征包括毛刺征、分葉征及邊界情況。毛刺征是結節周圍小葉間隔增厚、癌性浸潤或小支氣管、淋巴結阻塞后擴張所產生的一種病理現象，在CT上表現為從SPN邊緣放射性延伸至周圍肺野的短細線條影。研究表明，毛刺征和惡性SPN之間有很強的相關性，毛刺征的惡性率是良性的5倍左右，目前被認為是惡性結節的重要征象[18]。分葉征在良性病灶中相對少見，但其往往提示病灶內腫瘤細胞生長速度過快，腫瘤生長被鄰近的肺間質所阻滯，從而導致結節內纖維組織收縮，故分葉征常預示著惡性腫瘤。研究顯示，結節邊界清楚者，其惡性可能性會降低75%，而邊界不清者其惡性率增加約6.6倍[19]。由此可見，SPN的邊緣特征對于評估其良惡性有著重要的參考價值。

1.2.5血管集束征

血管集束征與病灶中的纖維成分牽拉血管及腫瘤細胞釋放大量血管內皮生長因子有關，生成的大量新生血管為腫瘤的生長、浸潤及轉移提供了重要的營養物質及路徑。當單支或多支血管穿過或向SPN病灶集中聚攏，并呈現出扭曲、僵直形態時，提示該SPN為惡性腫瘤的可能性大。此外，結核瘤也可出現血管集束征，這可能與結核灶牽拉周圍血管、促使新生血管形成有關。

1.2.6胸膜凹陷征

胸膜凹陷征是結節病灶內形成的纖維或瘢痕組織牽拉周圍肺組織臨近的臟層胸膜的結果，其在惡性SPN中的發生率約為50%[20]。當肺癌高危人群中出現胸膜凹陷征時，需高度警惕肺癌尤其是腺癌可能。

1.2.7氣管充氣征

氣管充氣征指肺結節內出現的細條狀的透亮支氣管影，常見于大葉性肺炎。早期研究指出，氣管充氣征在良惡性結節中的鑒別診斷中無明顯意義[21]。但有學者認為氣管充氣征在肺癌尤其是肺腺癌中較多見，可以認為是預測惡性SPN的危險因素[22]。目前對于氣管充氣征應用于SPN的良惡性鑒別診斷的爭議較大，仍需進一步的探索及討論。

1.2.8空泡征

空泡征指肺結節內的含氣肺組織或肺泡腔，或腫瘤組織壞死物排除所致的含氣空間，直徑常<5 mm，多見于細支氣管肺泡癌及腺癌，在良性病變如肺結核、肺曲霉菌中亦可出現。當空泡內壁出現不規則或呈結節狀時，需警惕惡變可能。

1.2.9空洞征

空洞征指SPN內部呈圓形或卵圓形的低密度區域，空洞壁厚度與惡性程度密切相關。臨床上常出現的為厚壁空洞，伴有內壁不光滑者需高度懷疑惡性。而良性空洞常與肺膿腫、肺結核、真菌感染及韋格納肉芽腫病有關，需隨訪感染指標及影像學檢查來鑒別。

1.3 腫瘤標志物

血清腫瘤標志物是指腫瘤細胞合成、分泌的生物活性物質，在出現臨床癥狀及影像學特征前常可檢測出，是目前最常見的篩查良惡性SPN的方法之一。現階段臨床應用最廣泛的腫瘤標志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)、細胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、胃泌素釋放肽前體(progesterone releasing peptide，ProGRP)等。

CEA作為一種廣譜的腫瘤標志物，在胃腸道惡性腫瘤、乳腺癌及肺癌中均可表達。有研究指出，CEA的表達水平不僅與肺癌惡性率呈正相關，還與肺癌的TNM分期及病理類型明顯相關，對于分期越晚、病理類型為腺癌的患者來說，其早期診斷的價值越高[23]。NSE和ProGRP大部分存在于神經內分泌細胞中，對于小細胞肺癌具有較高的靈敏度和特異度，主要用于小細胞肺癌的鑒別診斷及療效評價[24-25]。LIU等[18]研究發現，當小細胞肺癌對放化療有效時，其NSE水平可能會下降，而療效欠佳或腫瘤復發時NSE表達水平會明顯升高。CYFRA21-1是可溶于血清的細胞角蛋白19片段，作為對病理類型為鱗癌敏感的腫瘤標志物，也常被當作輔助評估肺癌的預后指標。然而，由于單一的腫瘤標志物的診斷價值十分有限，目前傾向于應用多種標志物聯合檢測，以期提高惡性SPN的早期診斷準確性。

2 國內外經典預測模型

Mayo模型作為首個應用于鑒別良惡性SPN的預測模型，誕生于20世紀80年代，由梅奧診所通過對629例SPN患者資料進行二元logistic分析所建立，其最終納入的惡性預測因子包括上葉、年齡、吸煙史、毛刺征、惡性腫瘤史及腫瘤直徑。由于其建立的年代較久遠，以胸部平片為影像學基礎，還排除了有肺外腫瘤病史或5年內患肺惡性腫瘤的患者，由于條件所限并非所有病例均有病理結果，傾向于低估惡性腫瘤的可能性，導致模型準確性欠佳。而近年來，HERDER等在Mayo模型的基礎上聯合了正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)代謝特征建立了Herder模型，其方程式為：X =-4.739 + 3.691×Mayo模型預測概率+2.322×輕度攝取+4.617×中度攝取+4.771×明顯攝取。相較于單獨應用Mayo模型，Herder模型的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve，AUC)提高了13.6%。但PET-CT應用范圍不如CT普遍，且成本昂貴，故Herder模型應用人群較窄。

退伍軍人模型又稱退伍軍人事務部(department of veterans affairs,VA)模型，是由GOULD等對來自美國VA的375例受試者的臨床及胸片資料進行回歸分析所建立，其納入的惡性因子包括吸煙史、年齡、腫瘤直徑、戒煙時間。由于該模型的受試者主要來自軍隊，故樣本量比例以男性居多(95%)，有吸煙史患者比例高達94%，這使得數據來源具有較大的不平衡性。而隨著近年來LDCT的廣泛應用，基于LDCT的模型又成為后期研究的熱點。Brock模型又稱PanCan模型、McWilliams模型，是目前唯一基于LDCT、納入樣本量最多、準確率最高的模型，也是《2015 BTS肺結節檢查及管理指南》推薦使用的預測模型。MCWILLIAMS在2013年納入了共1 871例有明確病理學結果的SPN患者的臨床及影像學資料，最終建立的模型方程為：X=-6.614 4+0.646 7×性別-5.553 7×直徑+0.930 9×毛刺+0.600 9×上葉，并對模型進行了外部驗證。研究證明，在針對肺小結節和肺微小結節的評估中，Brock 模型比Mayo模型和VA模型可能具有更好的診斷價值[22]。

而PKUPH模型則是第一個基于中國人群建立的良惡性SPN風險預測模型，北京大學李運教授團隊通過分析來自北京大學人民醫院的371例經病理證實的SPN患者的臨床及CT影像學資料，建立的回歸模型為：X= -4.496+0.070×年齡-1.408×邊界清楚+0.676×直徑+1.267×腫瘤家族史+0.736×毛刺-1.615×鈣化[15]。PKUPH模型經過內部驗證后，與Mayo模型及VA模型進行診斷效能比較，其曲線下面積(0.888±0.054)明顯高于Mayo模型(0.747±0.064)及VA模型(0.707±0.075)，證明PKUPN模型的診斷效能優于其他兩個模型，具有極大的臨床應用價值，得到中國學者的廣泛認可。不過，由于研究者未明確提及建模時收取的CT影像學資料來自術前末次CT檢查還是首次診斷時的CT檢查，對模型的應用有一定程度的干擾。

3 基于放射組學的預測模型

隨著人工智能的快速發展，人工智能輔助的結節分割、檢測和分類也取得了很大進展，放射組學逐漸成為近年來的熱點話題。2012年，荷蘭研究人員LAMBIN等[26]首次引入了“radiomics”(“放射組學”)這個科學術語，并將其定義為從放射學圖像中識別、提取、量化和分析成像特征的過程，強調自動(或半自動)提取放射影像中的大量可量化信息，其目的是將放射影像與內在異質性、遺傳特征或其他表型相關聯，以改善疾病的管理。而CT放射組學因其優異的密度分辨率廣泛應用于肺結節與肺癌領域。

肺小結節尤其是肺微小結節的檢測在日常檢查中被忽視的概率較高，在國家肺部篩查試驗中，高達8.9%的SPN在首次CT檢查中未被檢出[27]，急需更精確地計算機輔助檢測工具。而放射組學的出現，在一定程度上解決了放射科醫師對結節檢測時的計算機輔助檢測工具的需求。MA等[28]通過使用結節增強濾波器來分割提取肺結節的放射組學特征，使用隨機森林方法量化異質性并區分真實結節和假陽性結節，研究證明其靈敏度可達到 88.9%。

但CT放射組學對于GGO的鑒別診斷仍然是一項挑戰。DIGUMARTHY等[29]進行了一項回顧性研究，納入了36例共108個GGO的患者，并提取了共92個放射組學特征，而其中只有2個特征能夠區分惡性和良性結節，其AUC僅為0.624。此外，68.5%的惡性結節的影像學特征在后期隨訪的CT檢查中發生了明顯變化。所以，放射組學指標雖不容易受到采集或重建方法缺陷的影響，但由于其缺乏成像標準、手動及自動分割的過程不統一都在一定程度上限制了其應用。不過，人工智能的飛速進步將為放射組學分析提供更多的工具，而“人機合一”將使放射組學分析更加靈活和精密，診斷的準確性也將會大大提高。

4 總結與展望

近年來，通過臨床及影像學資料建立SPN良惡性預測模型已成為篩查早期肺癌的趨勢，而基于人工智能、放射組學開發的預測模型更是當前的研究熱點，基于云平臺開發放射組學數據集等方向具有廣闊的發展前景。但預測模型作為一種輔助評估工具，始終不能代替作為金標準的病理診斷，也不能完全代替臨床醫師的經驗性判斷。因此，一旦在臨床工作中遇到難以處理的SPN病例，臨床醫師需提高重視，客觀、綜合地分析，精準判斷，以提高SPN的早期診治水平，避免不必要的侵入性操作及手術。