重復經顱磁間歇性θ節律刺激對卒中后認知功能障礙的療效觀察*

裴 松，王 健，夏家怡

(1.上海市寶山區仁和醫院康復科，上海 200431；2.上海中醫藥大學康復醫學院，上海 201203；3.上海市第二康復醫院康復治療部，上海 200431)

卒中后認知功能障礙(post-stroke cognitive impairment，PSCI)是卒中所致功能障礙的一種[1]，常常影響正常生活和工作，增加了康護成本和難度，也影響其他功能的恢復[2]。目前，PSCI的機制尚不十分清楚，且缺乏特異性的藥物。而重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作為非藥物治療PSCI的方式之一，其效果也被研究證實[3-4]。間歇性θ節律刺激(intermittent theta burst stimulation,iTBS)是rTMS的一種最新治療策略，其優勢在于刺激時間更短、刺激脈沖數更少、刺激強度更低等，并能更持久地誘導大腦興奮性的改變[5]，但改善PSCI的證據目前尚不明確。多項研究表明，一些炎性反應相關的血清生化指標異常出現在PSCI的臨床表征中[6-7]，如C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等與認知障礙有一定相關性。類似的研究報道，通過調節炎性反應可改善認知功能[8-9]。但目前關于iTBS對PSCI患者炎性反應影響的相關研究較少。基于此，本研究旨在探討iTBS對PSCI患者認知功能和炎性反應相關指標的影響，為臨床治療PSCI提供新的治療策略，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年7月1日至2021年6月30日上海市第二康復醫院康復醫學科、神經內科、老年醫學科收治的首次發病的60例PSCI患者為研究對象。納入標準：(1)符合《卒中后認知障礙管理專家共識》2019年[10]修訂的PSCI診斷標準；(2)發病時間在6個月以內，年齡45～80歲，簡易精神狀態評價量表(mini-mental state examination，MMSE)得分≤24分；(3)患者為首次發病，身體狀況穩定，并能配合完成治療；(4)自愿參加，受試者能充分理解、配合本研究并愿意簽署同意書，若因受試者身體或功能受限等原因無法完成簽字，可委托家屬代簽。排除標準：(1)存在卒中以外的其他顱內病變；(2)存在顱內金屬、心臟起搏器，或有癲癇病史，或iTBS不耐受者；(3)存在嚴重的視聽障礙或精神疾病影響訓練者；(4)存在卒中后嚴重的并發癥影響治療者；(5)存在嚴重的內科疾病；(6)正在參加其他臨床試驗者。脫落標準：中途因個人原因，如病情加重、轉院等，或其他不可抗力需要終止試驗。按照隨機數字表法將60例研究對象分為iTBS組(31例)和假刺激組(29例)。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究已通過醫院倫理審查。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

1.2.1干預方式

兩組在基礎治療和認知功能訓練的基礎上分組訓練，iTBS組額外增加iTBS治療，假刺激組額外增加假刺激治療。訓練采取一對一的方式，在每天30 min認知功能訓練后，按分組情況進行相應試驗治療。試驗治療每天1次，每周5次，持續4周。評估在治療前后進行。

基礎治療包括藥物治療和常規康復治療，常規康復治療包括針對患者認知功能障礙的物理治療、物理因子治療、作業治療等康復功能訓練。認知功能訓練體現生活性和趣味性，即為日常生活常用物的識別、指認、使用等。素材包括認知拼板、卡片記憶、數字計算等日常認知康復用具。同時采用計算機輔助認知訓練，如“六六腦”腦功能信息管理平臺軟件系統，根據患者情況選擇不同難易程度的素材，循序漸進康復。

iTBS組治療：儀器設備采用YRD CCY-1型經顱磁刺激儀(武漢依瑞德公司生產)，所用線圈為“8”字型線圈。模式選用脈沖串模式：iTBS，3個50 Hz的脈沖為1從，每從以5 Hz的頻率(θ節律)重復刺激，刺激強度為80%的健側肢體運動誘發電位閾值(resting motor threshold,RMT)作用于左側背外側前額葉區(dorsolateral prefontal cortex,DLPFC)，持續刺激2 s，停8 s，總時長383.68 s，總脈沖數1 200個，線圈與顱骨相切。運動閾值測定：受試者取坐位，左手掌向上，呈自然放松狀態，置于左腿上，刺激線圈放置于右側手“運動熱點”處(依據功能區結合解剖學定位，即初級運動皮層M1區)，以單脈沖刺激模式刺激“運動熱點”。記錄電極置于拇短展肌肌腹；參考電極置于拇短展肌肌腱，記錄運動誘發電位。取10次中有5次能采集到約50 μV波幅時的最小強度，即為患者M1靜息RMT。

假刺激組治療：假iTBS治療，治療時線圈旋轉90°與顱骨切面垂直，其余參數不變。分組訓練每天1次，在常規認知功能訓練后進行。在治療過程中需告知受試者保持放松，避免發生頭部和刺激線圈之間的移動，并標記刺激位置，保證治療的精準性。

1.2.2評定標準

(1)MMSE：包括9項認知功能相關分項的檢查，共30題，每題1分，評分標準同前。(2)蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)：為主要結局指標，包括8個認知領域，總分30分，若受教育年限在高中及以下，則總分加1分。若得分<26分，按評分標準可評定為認知功能障礙。(3)額葉功能評價量表(frontal assessment battery,FAB)：包括額葉相關的功能亞分項6項：類似性、詞匯流暢性、運動序列測試等。每項3分，總分18分。(4)日常生活能力表(barthel index,BI)：包括日常生活能力相關分項10項，總分100分，達60分為生活基本自理。(5)正序記憶：電腦隨機編一串5位數，若受試者能正確復述，則電腦隨機增加位數再進行測試；若受試者不能正確復述，則電腦隨機減少位數再進行測試，并記錄最大位數。正常人正序記憶位數為(9±2)位。(6)倒序記憶：電腦隨機編一串3位數，若受試者能正確從后往前倒著復述，則電腦隨機增加位數再進行測試；若受試者不能正確從后往前倒著復述，則電腦隨機減少位數再進行測試，并記錄最大位數。正常人倒序記憶位數為(7±2)位。(7)延遲回憶：取MoCA中的延遲回憶分項得分。(8)注意力：取MoCA中的注意力分項得分。(9)血清生化指標：同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、CRP和LDH，以上指標在治療前后進行檢查。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組治療前后認知功能和日常生活能力評分比較

治療前，兩組MMSE、MoCA、FAB、BI評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組以上評分高于治療前，且iTBS組高于假刺激組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后認知功能和日常生活能力評分比較[M(Q1,Q3)，分]

2.2 兩組治療前后記憶力和注意力評分比較

治療前，兩組正序記憶、倒序記憶、延遲回憶、注意力評分比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組以上評分高于治療前，且iTBS組正序記憶、倒序記憶、注意力評分高于假刺激組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后記憶力和注意力評分比較 [M(Q1,Q3)，分]

2.3 兩組治療前后血清生化指標水平比較

治療前，兩組Hcy、CRP、LDH水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組以上指標水平低于治療前，且iTBS組LDH水平低于假刺激組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后血清生化指標水平比較[M(Q1,Q3)]

3 討 論

近年來，對腦血管病變后引起的認知損害進行早期干預，已成為防止其進展為血管性癡呆或混合型阿爾茨海默病的關鍵。而rTMS對認知障礙的研究較為泛化，目前未見iTBS對于PSCI的臨床研究。本研究結果顯示，兩組治療后整體認知功能、部分血清生化指標均有改善，且iTBS組效果更明顯，其機制可能與iTBS改善炎性反應相關，提示iTBS對認知功能的調節作用使其有可能阻礙或延緩PSCI的加重。本研究的創新點在于：(1)提升rTMS治療精度，為iTBS對PSCI進行精準康復提供了臨床研究支持；(2)客觀量化評價指標，探討了iTBS改善PSCI的炎性反應機制。

本研究證實，iTBS有利于改善PSCI患者的整體認知功能。有效的認知處理可能涉及分布式網絡中跨多個腦區的協調作用[11]，DLPFC區是參與這些認知過程的主要中樞[12]。經功能性磁共振成像和腦電圖證實，認知障礙的患者在認知活動加工處理過程中，其DLPFC區激活降低，DLPFC區的功能異常可能是由于該腦區異常θ頻率活動所致[13]。因此，本課題組進行合理的假設，恢復“正常”的θ頻率活動可能會提高認知功能，并運用于研究中。LOWE等[14]比較了rTMS的連續性θ節律刺激和rTMS的作用，發現通過頭皮遞送的脈沖與神經放電有相互作用，且iTBS更符合大腦本身的節律放電模式。類似的rTMS研究已對連續性θ節律刺激的皮質下傳遞的積極作用進行了探討，皮質下iTBS可能有助于增強振蕩活動，并可能與患者的認知改善相關，但大多聚焦于阿爾茨海默病引起的認知障礙，對PSCI的研究較少[15-16]，故本研究運用rTMS的iTBS對PSCI進行干預。最近一項iTBS的研究結果顯示，iTBS未能改善額葉執行功能和記憶力，且單個療程的治療是不夠的[17]。同時，腦組織的不均勻性，會引起rTMS脈沖傳播場的改變，從而降低了該技術的精度和可預測性。而iTBS相較于普通的rTMS范式，有刺激節律更集中、刺激時間更短等優點，這是否有利于提升該技術的精度也值得深入探討。

本研究證實，iTBS對改善PSCI有效，尤其是認知任務相關的工作記憶(正序記憶、倒序記憶)、執行功能和日常生活活動能力方面。根據大腦“半球間競爭抑制”理論模型，受損半球功能區因激活降低而失去對健側半球的競爭抑制平衡，表現出任務態時的功能降低[18]。iTBS因治療頻率的不同，對腦組織局部的血液循環狀態和代謝水平影響程度不同。本研究采用高頻iTBS策略，興奮刺激腦區，提高皮層功能，使受損大腦左右半球皮層功能重新建立平衡。最近的研究顯示，大部分針對DLPFC腦區進行的研究中，rTMS強度會選取5 Hz高頻[19]，其機制可能是促進皮質間的連接和興奮性，突觸神經元啟動、振蕩活動及與認知任務相關的突觸神經可塑性變化有關，也可能是振蕩的神經元活動影響了大腦遠端的其他區域，如前扣帶皮層，從而提高了認知能力。也有研究顯示，采用雙側額葉0.5 Hz低頻rTMS也能改善PSCI[20]。這可能是與大腦受損程度和不同范式的選取有關。CAI等[21]對大鼠進行研究發現5 Hz高頻iTBS治療可明顯改善高血壓誘導的腦小血管病大鼠的空間認知功能，增加其海馬中NR2B、p-CaMKIIa和GluR1的表達，降低星形膠質細胞和微細胞的增殖。但低頻和高頻之間不同頻率(如2、6 Hz等)的選擇，至今未見量化的循證研究，這也是本課題組今后精準康復的研究方向。

iTBS有利于改善PSCI患者的炎性反應。目前，PSCI的機制尚不十分清楚。有研究發現，rTMS聯合藥物治療，可以改善PSCI患者的臨床癥狀和神經功能,同時降低CRP水平，提示炎性反應可能與rTMS改善認知功能的機制有關[22]。類似的研究，在對缺血缺氧腦損傷大鼠進行干預時，采用低頻rTMS可提高大鼠學習記憶能力，且與神經元損傷呈正相關的LDH水平隨之下降[23]。多項藥物研究證實，通過藥物介導影響LDH釋放，進一步影響炎性小體激活和炎性細胞因子分泌，從而發揮神經保護作用，改善認知功能障礙[24-26]。但運用炎癥指標客觀量化評估iTBS目前未見報道，故本研究選取炎性指標(Hcy、CRP、LDH)進行對照研究，結果顯示iTBS更有利于降低PSCI患者的LDH水平，這可能與改善PSCI患者血清生化指標中的炎性反應、促進神經修復有關，也進一步佐證了iTBS對PSCI的療效。

綜上所述，iTBS對PSCI患者的認知功能和炎性反應的改善更有益處，更為精準。在實際中，因iTBS頻率集中、刺激時間短、不適感低，故受試者接受度較高、脫落率較低，主觀反應較常規rTMS治療耐受度更佳。本研究不足之處：(1)未能從神經影像學層面提供更客觀的佐證材料；(2)未從認知障礙相關的不同腦區進行不同刺激部位、靶強度、刺激頻率的多樣化、個體化、精準化分層研究；(3)只考慮了存在認知障礙的患者，并未對具體的認知障礙損傷，如計算能力障礙、視空間定向障礙等細化分層治療評估，且評估的工具和手段也有一定的局限性。這些問題也將在今后進行更深入的研究，不斷改進，以期更高效地促進PSCI患者的功能康復。