熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療泛耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者的療效及安全性研究

苗天翼，郭賢源，蘇琦，黃佳雯

1.西北婦女兒童醫院藥劑科，陜西 西安 710061；

2.武警上海市總隊醫院藥劑科，上海 201103；

3.西安市中醫醫院心血管病科，陜西 西安 710021

鮑曼不動桿菌廣泛分布于環境中，且具有傳播耐藥性。目前，其耐藥形勢比較嚴峻，其中，泛耐藥鮑曼不動桿菌(extensively drug-resistant Acinetobacter baumanii，XDRAB)已經成為一個世界性抗感染的挑戰[1]。由XDRAB導致的肺炎會延長患者的住院時間、提高治療成本，同時具有高病死率及高發病率[2]。XDRAB肺炎治療通常選擇多藥聯合，國內大多數聯合治療方案均以頭孢哌酮/舒巴坦鈉為基礎[3]。替加環素腦脊液濃度、血藥濃度較低、價格昂貴，且對耐藥菌表現出抗菌活性，往往需要同其他藥物共同使用[4]。熱毒寧注射液包含梔子、金銀花、青蒿等中藥材，發揮清熱、解毒的功效，目前已經于呼吸道感染引發的痰黃、咳嗽等疾病中被廣泛應用，同時效果理想[5]。然而熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療XDRAB肺炎的療效及安全性還需論證。本研究主要探討了熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素應用于XDRAB肺炎患者的療效及安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年3月至2022年2月于西北婦女兒童醫院治療的90例XDRAB肺炎患者為研究對象。納入標準：(1)與相關診斷標準[6]相符；(2)通過病原菌學、培養痰標本病原菌學顯示為XDRAB；(3)出現肺炎相關體征。排除標準：(1)對本研究所使用藥物過敏；(2)伴有多種細菌感染；(3)患有精神疾病；(4)30 d內有抗菌藥物、免疫抑制劑使用史；(5)伴粒細胞缺乏或肝臟惡性硬化。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，且患者及其家屬均簽署知情同意書。按照隨機數表法將患者分為對照組和研究組，每組45例。兩組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]

表1 兩組患者的一般資料比較[例(%)，±s]

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1.2 藥敏檢測方法所有入選患者均使用紙片擴散法對鮑曼不動桿菌的抗菌藥物敏感性進行檢測，發現所有患者都對碳青酶烯類抗菌藥物耐藥，一些XDRAB敏感藥物包括替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦、磺胺，中介敏感藥物包括替加環素、米諾環素、頭孢哌酮/舒巴坦、磺胺。

1.3 治療方法兩組患者均給予常規治療，包括祛痰、止咳、退熱等。對照組患者在常規治療的基礎上使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素：首次替加環素(生產商：江蘇豪森藥業集團有限公司；國藥準字：H20120111)靜脈滴注100 mg，之后間隔12 h使用50 mg，同時頭孢哌酮/舒巴坦鈉(生產商：輝瑞制藥有限公司；國藥準字：H20020598)靜脈滴注，每次3 g，每8 h一次。研究組患者在對照組治療的基礎上使用熱毒寧(生產商：江蘇康緣美域生物醫藥有限公司；國藥準字：Z20050217)，靜脈滴注，20 mL/次，1次/d。兩組患者均治療1周。

1.4 觀察指標與評價(檢測)方法(1)臨床療效：治療7 d后評價兩組患者的治療效果。評價標準[7]：顯效：臨床體征、癥狀全部消失，XDRAB由陽性變為陰性，白細胞計數介于正常水平；有效：臨床體征、癥狀明顯控制，XDRAB由陽性變為陰性，白細胞計數趨于正常水平；無效：臨床體征、癥狀與白細胞計數無明顯變化。(2)炎癥因子：收集所有患者治療前及治療7 d后清晨空腹靜脈血5 mL，離心半徑設置為8 cm，離心10 min，分離血清后保存于-70℃的環境中。選擇免疫比濁法檢測C-反應蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，酶聯免疫吸附法檢測降鈣素原(procalcition，PCT)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)水平。(3)免疫功能：收集所有患者治療前及治療7 d后清晨空腹靜脈血5 mL，離心半徑設置為8 cm，離心10 min，分離血清后保存于-70℃的環境中。選擇免疫比濁法檢測免疫球蛋白G(IgG)、IgM、IgA水平。(4)不良反應：治療7 d后比較兩組患者治療期間的惡心、腹瀉、口干、乏力等不良反應發生情況。

1.5 統計學方法應用SPSS21.0統計軟件進行數據分析。計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較研究組患者的治療總有效率為91.11%，明顯高于對照組的66.67%，差異有統計學意義(χ2=8.073，P=0.004＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的炎癥因子比較治療前，兩組患者的CRP、PCT、IL-6水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的CRP、PCT、IL-6水平明顯較治療前降低，且研究組患者上述各項指標明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

表3 兩組患者治療前后炎癥因子比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數CRP(mg/L) PCT(μg/L) IL-6(pg/mL)治療后59.41±16.33a 41.54±11.07a 6.076 0.001對照組研究組t值P值45 45治療前96.36±17.64 94.47±19.95 0.476 0.635治療后23.07±4.03a 15.31±2.99a 10.374 0.001治療前6.92±1.55 7.03±1.69 0.322 0.748治療后0.97±0.16a 0.68±0.13a 9.437 0.001治療前285.73±49.62 286.96±51.17 0.116 0.908

2.3 兩組患者治療前后的免疫功能比較治療前，兩組患者的IgG、IgM、IgA水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，研究組患者的IgG、IgM、IgA水平較治療前明顯升高，且研究組患者上述各項指標明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，而對照組患者治療前后的IgG、IgM、IgA水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的免疫功能比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別例數IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)治療后0.79±0.31 1.10±0.27a 5.059 0.001對照組研究組t值P值45 45治療前6.94±1.38 6.90±1.22 0.146 0.885治療后7.09±1.40 8.35±1.17a 4.633 0.001治療前1.27±0.35 1.24±0.28 0.449 0.655治療后1.37±0.36 1.61±0.31a 3.389 0.001治療前0.68±0.25 0.65±0.21 0.616 0.539

2.4 兩組患者的不良反應比較研究組患者的總不良反應發生率為6.67%，略低于對照組的11.11%，差異無統計學意義(χ2=0.549，P=0.459＞0.05)，見表5。

表5 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

鮑曼不動桿菌于醫院環境中廣泛分布，為條件致病菌，極易定植于消化道、呼吸道、泌尿生殖道及皮膚黏膜，住院患者感染率能達到75%左右。鮑曼不動桿菌為醫務工作者皮膚常見的一種革蘭氏陰性桿菌，它會導致多組織、系統感染，最為常見的部位就是肺部，為呼吸機相關性肺炎、醫院獲得性肺炎的關鍵致病菌[8]。鮑曼不動桿菌在諸多抗菌藥物中均有較高的耐藥率，經驗治療困難，需按照藥敏結果使用敏感藥物，往往需聯合用藥，這樣能有效控制耐藥、縮小耐藥突變選擇窗[9]。

熱毒寧注射液包含金銀花、青蒿及梔子等中藥材，金銀花性寒味甘，發揮清熱解毒功效，為臣藥，青蒿性寒，味苦、辛，苦寒清熱、辛可發散，所以可透散風熱，使邪毒從肌表而解，為君藥，金銀花與青蒿聯合可加強病患清熱、透散的功能，梔子發揮清熱解毒的作用，能瀉火、涼血，屬于佐藥，同金銀花聯合使用能加強其解毒的功效。藥理研究表明，金銀花包括大量環烯醚萜苷、有機酸，可發揮抗感染、清熱解毒作用，青蒿包含香豆素、黃酮類物質，發揮鎮痛、抗菌、抗感染及解熱等功效，能夠提升免疫力，桅子含有的苷類物質，可解毒清熱、抗菌[10]。3種藥材協同發揮藥效，所以熱毒寧注射液抗病毒、抗菌作用顯著。熱毒寧注射液聯合臨床常用抗菌、抗病毒藥物能使病程縮短、療效提高。熱毒寧注射液與抗菌藥物共同使用的頻率比較高，主要包括頭孢霉素類、喹諾酮類、青霉素類、大環內酯類等，多數被用于干預急性肺炎、小兒支氣管炎、支原體肺炎及社區獲得性肺炎。相關文獻經抑菌實驗表明，熱毒寧能夠抑制耐碳青霉烯AB，同時與西藥共同使用，可減少抗菌藥物使用量，為臨床治療藥物選擇提供新思路[11]。

本研究結果顯示，經熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者的臨床療效明顯高于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者。這主要是因為：(1)熱毒寧抑菌效果良好，可使包膜的屏障通透性降低、細菌細胞壁的肽聚糖層結構破壞，進而使細菌增殖被阻斷[12]；(2)頭孢哌酮/舒巴坦鈉內的頭孢哌酮屬于頭孢菌素類，廣譜抗菌效果良好，舒巴坦鈉可使β-內酰胺酶阻斷、質?；蛉旧w介導的β-內酰胺酶效果降低[13]；(3)替加環素能夠穿過鮑曼不動桿菌的外膜，到達細胞質，同細菌內核糖體內的亞硫酸基結合，使肽鏈延長被抑制、合成細菌蛋白質阻斷[14]；(4)3種藥物實現協同增效作用，殺菌效果良好，對生物膜通透性進行調控，進而對鮑曼不動桿菌生物膜形成發揮抑制作用，進而增強抗菌類藥物的敏感性，使合成病原菌細胞壁被干擾、菌體種蛋白質合成被阻礙，最終促進相關體征、癥狀消失[15-16]。

CRP、PCT、IL-6水平一方面能夠反映患者體內的炎癥程度，另一方面還可以為抗菌藥物療效、細菌感染評估提供數據支持。同時，本次研究還顯示經熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者的CRP、PCT、IL-6水平明顯低于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者，提示熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素可進一步降低炎癥反應。這是由于熱毒寧包含環烯醚萜苷、綠原酸等成分，它們能發揮抗炎作用，減少人體炎性反應，同頭孢哌酮/舒巴坦鈉、替加環素結合能減少病原菌侵害人體的程度，使肺部炎性介質得到抑制，進而使肺部炎性因子趨于平衡。

體液免疫為感染醫院獲得性肺炎后調節機體免疫的重要指標，之中IgG屬于人體再次免疫應答的抗體，IgM是人體初次免疫應答的抗體，IgA為病原菌侵入人體后的第一道防線[17-18]。本次研究結果顯示，經熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者的IgG、IgM、IgA水平明顯高于使用頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療的患者，這可能同熱毒寧會逆轉免疫抑制、增強免疫功能相關。

綜上所述，熱毒寧聯合頭孢哌酮/舒巴坦鈉及替加環素治療XDRAB肺炎可明顯降低患者的炎癥反應，并調節免疫功能，臨床應用效果顯著，且安全性較高。