以肺部表現首發的NK/T細胞淋巴瘤合并口腔病變1例并文獻復習

周 海， 郟 琴

(上海市楊浦區市東醫院呼吸科， 上海 200438)

結外NK/T細胞淋巴瘤(Extranodal NK/T cell lymphoma，ENKTL)是非霍奇金淋巴瘤的一種，有許多臨床表現，鼻腔是最常見的原發部位，其次常見于鼻咽部、腭部、皮膚、軟組織、胃腸道和睪丸，與EB病毒感染密切相關。世界衛生組織(World health organization,WHO)淋巴造血組織腫瘤分類(2001年)將其命名為“結外NK/T細胞淋巴瘤，鼻型”。鼻腔以外與鼻腔內的ENKTL患者在種族、年齡、性別及免疫表型上無明顯差異，但預后較差[1]。肺部NKTL較為少見，常被誤診為肺炎或肺部腫瘤。本研究報道1例肺部癥狀首發、合并腸道穿孔、口腔病變的NK/T細胞淋巴瘤，探討以肺部表現為首發癥狀的NK/T細胞淋巴瘤的臨床病理特征、免疫表型及治療和預后。

1 病例報告

患者男性，69歲，既往體健，無吸煙史。因“發熱，氣促1周”于2019年2月1日于本院急診就診。體溫最高39.0℃，伴活動后氣促。胸部CT提示左肺占位，腫瘤不能除外。診斷肺部感染，腫瘤待排，予抗感染治療兩周，體溫有所下降，但活動后胸悶、氣促較前加重，來我院就診后收入病房。體溫37.8℃，R22次/分，HR86次/分，BP110/66mmHg，神清，精神欠佳，兩肺呼吸音粗，未及干濕性啰音。淺表淋巴結未及腫大。腹軟，肝脾無腫大，雙下肢無浮腫。血常規輔助檢查白細胞16.35×109L-1，中性粒細胞92.1%，淋巴細胞4.2%，單核細胞3.7%，C反應蛋白(C reactive protein,CRP)121.2mg/L。肝腎功能正常。腫瘤標記物檢查骨膠素211、前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen,PSA)、癌胚抗原(Carcinoembryonicantigen，CEA)、神經元特異性烯醇化酶(2-phospho-D-glycerate hydrolase，NSE)、鱗狀細胞癌抗原(Squamous cell carcinoma antigen，SCCA)、癌抗原50(Cancer antigen 50,CA50)、甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)均正常。入院診斷為肺占位，肺部感染。氣管鏡黏膜活檢標本經10%的福爾馬林固定后石蠟包埋，切片(3μm)。采用En Vision兩步法進行免疫組織化學染色。所有檢測靶標均設置陰性對照。

入院后予抗感染治療(頭孢唑肟2.25g，靜滴，2次/d，西南藥業股份有限公司，規格0.75g/支，批號2019010017；莫西沙星0.4g，靜滴，1次/d，南京優科制藥有限公司，規格400mg/支，批號20180419)，患者體溫波動于37.4～37.8℃，氣促癥狀無明顯好轉。2019年2月21日行PET-CT檢查發現左側主支氣管內腫塊伴阻塞性肺不張(SUVmax=4.77)，口腔左側璧腫塊可能(34mm×33mm，SUVmax=8.35)，第7頸椎及部分胸椎轉移可能(SUVmax=6.94)。2019年2月22日突發腹痛，腹部CT見腹腔少量游離氣體，急診行腹腔鏡下空腸穿孔修補術，未取活檢。術后仍呼吸困難，并出現咽痛癥狀，遂行電子氣管鏡檢查，氣管鏡下見左肺主支氣管及左下肺支氣管管壁數個圓形隆起(“串珠樣”隆起，圖1)，氣管狹窄，于黏膜隆起處行黏膜活檢，提示淋巴組織增生性病變，免疫組化發現白細胞共同抗原(leukocyte common antigen,LCA)(+)、分化簇(Cluster of differentiation，CD)56(+)，CD3(+)，原位雜交顯示:EB病毒(Epstein-Barr Virus，EBV)編碼小RNA(EBV-encoded RNA,EBER(-)，見圖2。行軟腭腫塊活檢提示淋巴組織增生性病變，免疫組化證實CD3(+)，CD2(+)，CD56(+)，穿孔素(Perforin，Perf)(個別+)，T細胞胞漿內抗原(T cell intracellular antigen 1，TIA-1)(+)，淋巴細胞增強因子(lymphoid enhancer factor,LEF-1)(+)，CD7(+)，CD8(+)，生長因子受體結合蛋白(growth factor receptor-bound protein，GRB)(少部分+)，果蠅zeste基因增強子的人類同源物2(enhancer zestehomolog，EZH)(2%+)，CD43(+)，CD38(少部分+)，見圖3。患者被診斷為結外NK/T細胞淋巴瘤。明確診斷后先后予VP-16聯合GEMOX+L(依托泊苷聯合吉西他濱、奧沙利鉑、左旋門冬酰胺酶)方案化療2療程，CHOP方案化療1療程。后針對鼻咽、口咽及頸部淋巴結區域行放療，50Gy/25Fx。2019年8月27日復查PET-CT證實，與2019年2月21日比較，左側口咽壁、左肺占位病變伴肺不張及骨骼(第7頸椎及部分胸椎骨)病變明顯消散，口咽壁增厚。結合病史，上述部位仍有較低腫瘤活性或淋巴瘤活性抑制改變。2019年10月12日隨訪胸部CT見左上肺楔形影消散，左主支氣管內“串珠樣”改變消失(圖4)。

圖1 氣管鏡觀察左側主支氣管病理改變

圖2 黏膜隆起處黏膜LCA(+)、CD56(+)，CD3(+)、EBER(-)的免疫組化分析(免疫組化，200×)

圖3 軟腭腫塊CD3(+)、CD2(+)、CD56(+)、TIA-1(+)、LEF-1(+)、CD7(+)、CD8(+)、CD43(+)的免疫組化分析(免疫組化，200×)

圖4 不同時期胸部CT檢查結果

A為2019年2月21日胸部CT左肺主支氣管內可見串珠樣改變，B為2019年2月21日胸部CT可見左上肺楔形實變影，C為2019年10月12日胸部CT可見治療后左肺主支氣管內串珠樣改變消失，D為2019年10月12日胸部CT可見治療后左上肺楔形實變影消散。

2 討 論

肺部非霍奇金淋巴瘤比較少見，約占肺部惡性腫瘤的0.5-1%[2]。大部分為成熟的B細胞淋巴瘤，以肺黏膜組織相關性淋巴瘤最多見，一般進展緩慢，患者預后較好。肺NK/T細胞淋巴瘤非常罕見，惡性程度高，患者預后差[3]。肺部淋巴瘤病因及發病機制尚不完全清楚，有報道稱可能與長期的慢性刺激導致的免疫反應和基因突變有關，如吸煙、感染、自身免疫性疾病等[4]。

在PubMed、Embase數據庫以“primary pulmonary NK/T cell lymphoma” 為檢索詞對文獻進行檢索。自1990年至2019年10月，國內外共報道16例，亞洲病例明顯多于歐美地區，其中美國3例，日本2例，韓國1例，中國大陸8例，中國臺灣2例。年齡范圍20-83歲，中位年齡50.81歲，男性略多于女性，男女比例為9∶7。患者的主要臨床癥狀為發熱(75%)、咳嗽(62.5%)、呼吸困難(37.5%)、咯血(6.25%)、盜汗(6.25%)等。胸部CT檢查大部分變現為肺部實變影、腫塊和肺結節，個別表現為肺部絮狀影和胸腔積液，僅1例出現縱膈淋巴結腫大[5]。大部分患者在短期內死亡，生存期最短的患者于發病1周后死亡[6]，生存期最長的患者隨訪1年后仍存活[7]。

肺NK/T細胞淋巴瘤的胸部CT表現并無明顯特異性，常表現為以下三種類型：腫塊結節型(單發或多發)、間質型(彌漫性網狀改變)和肺炎型(炎性滲出樣改變)[2]。部分患者可出現全血細胞減少及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)增高，均無特異性。因此，肺NK/T細胞淋巴瘤最終仍然依靠病理組織學檢查。文獻資料顯示，既往大部分病例為肺活檢明確診斷，包括經電子氣管鏡下肺活檢、經皮肺穿刺活檢及外科手術活檢，僅1例依靠胸腔積液診斷[3]。此外有3例患者雖經肺活檢檢查仍未明確，最終依靠尸檢病理明確，所以對診斷不明的患者反復活檢也是必要的。本例患者是首先通過電子氣管鏡下活檢診斷，后口腔組織活檢也支持該診斷。肺NK/T細胞淋巴瘤典型形態學改變是腫瘤細胞在支氣管黏膜或肺實質內以血管為中心破壞血管，呈彌漫性、浸潤性生長伴有凝固性壞死和凋亡小體。可見小淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞和組織細胞。免疫組化中腫瘤細胞CD2、CD3ε、CD56、EBER、細胞毒性標記(穿孔素、顆粒酶B等)陽性，還常有CD7、CD8陽性[8]。本例患者中CD3ε、CD56、CD7、CD8均為陽性。

肺NK/T細胞淋巴瘤患者如出現快速增大的腫塊和EBER(+)，常提示預后不良。最佳的治療方案目前還沒有定論，大部分的患者接受了CHOP(環磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)方案的治療。本例患者經全身經脈化療后肺部陰影完全消失，治療有效。但有報道稱，由于P-糖蛋白存在所致藥物抵抗，使肺ENKTL對化療敏感性不高[9]，患者容易出現復發，最常見的部位是皮膚及皮下組織[10]。近年來，有報道稱對于ENKTL，包含左旋天冬醋胺酸酶的化療方案，要優于CHOP方案[11]。亦有指南推薦，鑒于ENKTL的不良預后，可以在誘導化療達到完全緩解后進行造血干細胞移植[12]。

肺NK/T細胞淋巴瘤臨床表現不典型，診斷困難，且病情發展快，預后差，正確的診斷和及時的治療對患者十分重要。一旦延誤診斷和治療可能會導致患者短期內死亡。因此，在臨床上出現難以控制的肺炎且抗生素治療無效，同時伴肺部陰影或結節增長迅速的情況時，需與本病鑒別，應盡早行病理組織學檢查。