達格列凈聯合益生菌治療對糖尿病腎臟病患者炎癥指標、血糖及腎功能的影響

管紅斌，呂路，何凱平，李峻

1.廣東藥科大學附屬第一醫院腎內科，廣東廣州 510080；2.廣東藥科大學附屬第一醫院病案統計科，廣東廣州 510080；3.廣東藥科大學附屬第一醫院門診部，廣東廣州 510080

糖尿病腎臟病（diabetic kidney disease,DKD）是由糖尿病所致的慢性腎臟病（chronic kidney disease,CKD）。最近中國腎臟病數據網絡（CK-NET）統計數據顯示，DKD成為我國患者CKD住院治療的首要原因，且已成為終末期腎臟病（end-stage renal disease，ESRD）透析治療的第二大病因[1]。積極尋找有效延緩DKD進展的治療方法，對減少ESRD的發生、改善糖尿病預后具有重要意義。目前治療DKD比較有效的措施是應用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制劑，研究發現，SGLT-2抑制劑具有降低血糖、改善腎臟血流動力學、減少蛋白尿、保護腎臟的作用［2］。近期研究發現，DKD存在腸道菌群失調[3]，益生菌的減少和致病菌的增加可加重體內炎癥狀態及促進DKD的發生發展[4-5]。通過糾正腸道菌群失調有可能成為防治DKD的新靶點。目前有關SGLT-2抑制劑聯合益生菌治療對DKD患者炎癥指標、血糖及腎功能的影響鮮有報道。本研究以廣東藥科大學附屬第一醫院腎內科門診2020年1月—2022年1月收治的DKD患者70例為研究對象，探討達格列凈聯合益生菌對DKD患者血清炎癥指標、血糖及腎功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣東藥科大學附屬第一醫院腎內科門診符合納入標準的DKD患者70例，采用隨機數表法將患者分為對照組35例及觀察組35例。兩組年齡、性別、體質指數、糖尿病病程等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合2017年版中國2型糖尿病的診斷標準[6]；②符合2019年版《中國糖尿病腎臟疾病防治臨床指南》中制訂的DKD診斷標準[7]；③根據CKD-EPISCr公式估算腎小球濾過率腎小球濾過率（glomerular filtration rate，eGFR），eGFR≥45 mL/(min·1.73 m2)，CKD處于3a期。排除標準：①非糖尿病腎臟疾病(non-diabetic kidney disease,NDKD)患者；②糖尿病急性并發癥患者；③中重度心力衰竭患者；④中重度肝功能不全患者；⑤ESRD患者；⑥哺乳或妊娠期女性；⑦近4周內使用過影響腸道菌群藥物患者。

1.3 方法

兩組均給予DKD基礎治療，包括嚴格低鹽、優質低蛋白低脂飲食，糖尿病飲食，適當運動，沙坦降壓，他汀調脂，阿司匹林抗血小板聚集。

對照組給予達格列凈片（國藥準字J20170040，規格：10 mg×14片）口服治療，10 mg/次，1次/d，連續治療24周。

觀察組在對照組治療基礎上補充多種益生菌，包括雙歧桿菌乳桿菌三聯活菌片（每片含長型雙歧桿菌不低于0.5×107CFU，含保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌均不低于0.5×106CFU，國藥準字S19980004，規格：0.5×24片）口服治療，2.0 g/次，3次/d；復方嗜酸乳酸桿菌片（每片含嗜酸乳酸桿菌0.5×107CFU，國藥準字H10940114，規格：0.5 g×24片）口服治療，1.0 g/次，3次/d，連續治療24周。

1.4 觀察指標

采集兩組患者治療前后空腹、餐后2 h血糖靜脈血，比較兩組患者血清炎癥指標[包括超敏C反應蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）]、血糖控制[包括空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）]及腎功能中的血清肌酐（serum creatinine，Scr）水平。留取兩組患者治療前后晨尿的中段尿，比較兩組患者尿微量白蛋白/尿肌酐比值（urine microalbumin/urine creatinine ratio，UACR）水平。記錄兩組患者低血糖反應、消化道癥狀、泌尿系感染、糖尿病酮癥酸中毒、肝腎損害等不良反應發生情況。采用日本日立7600全自動生化分析儀測定FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、hs-CRP水平；采用全自動化學發光分析儀檢測IL-6水平；采用免疫學法及酶促動力學法測定UACR水平。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件分析數據，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數或率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后炎癥指標比較

治療前，兩組患者hs-CRP、IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者hs-CRP、IL-6水平均低于治療前，且觀察組患者低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后炎癥指標比較(±s)

表2 兩組患者治療前后炎癥指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=3.46、bt=2.993、ct=6.362、dt=8.489，P＜0.05

?

2.2 兩組治療前后血糖控制指標比較

治療前，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者FPG、2 hPG、HbA1c水平均低于治療前，且觀察組患者低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后血糖控制指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后血糖控制指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=9.232、bt=8.862、ct=18.423、dt=9.182、et=10.521、ft=26.033，P＜0.05

?

2.3 兩組治療前后腎功能指標比較

治療前，兩組患者SCr、UACR水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者SCr、UACR水平均低于治療前，且觀察組患者低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能指標比較(±s)

表4 兩組患者治療前后腎功能指標比較(±s)

注：與本組治療前比較，at=2.080、bt=12.235、ct=5.324、dt=16.993，P＜0.05

?

2.4 兩組不良反應發生情況比較

觀察組治療中出現低血糖反應（頭昏、出汗）1例、消化道癥狀（惡心、腹脹）1例，泌尿系感染1例，不良反應發生率為8.57%；對照組發生低血糖反應1例，泌尿系感染1例，不良反應發生率為5.71%。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

DKD是糖尿病最主要的微血管并發癥之一，我國20%～40%的糖尿病患者合并DKD。目前臨床認為糖尿病是一種慢性低水平炎癥狀態，炎癥因子在糖尿病患者腎功能惡化過程中起著重要作用，而腸道菌群失調是導致DKD炎癥狀態的重要原因[8]。現有研究證實，DKD患者存在腸道菌群紊亂，與無腎病的糖尿病患者相比，DKD患者腸道的雙歧桿菌、乳酸桿菌等厭氧型益生菌明顯減少，而大腸埃希菌、腸球菌等需氧有害菌群明顯增多[9]。腸道菌群失調一方面導致革蘭陰性致病桿菌產生脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）增多，LPS通過Toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）激活下游核轉錄因子κB(nuclear transcription factor κB，NF-κB)，產生炎性級聯反應及氧化應激，加劇腎臟損害[10]；另一方面導致益生菌產生短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）減少，SCFAs減少不僅引起腸上皮屏障完整性受損、細菌移位，而且影響肽YY和胰高血糖素 樣 肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)釋放[11-12]，進而促進糖尿病及DKD的進展。

達格列凈作為SGLT-2抑制劑，屬于一類不依賴胰島素分泌的新型口服降糖藥物，其通過選擇性抑制腎臟近曲小管SGLT-2活性，減少腎小管對葡萄糖及鈉離子重吸收，增加尿糖、尿鈉離子排泄，降低血糖[13]；還可通過抑制管球反饋來改善腎小球高濾過狀態[14]。Wiviott SD等[15]研究結果顯示，達格列凈可降低HbA1c、UACR水平，提高eGFR水平，且能降低發生腎臟復合終點的風險。亦有研究發現，SGLT-2抑制劑通過抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶而減輕腎組織氧化應激、抑制炎癥反應，從而發揮腎臟保護的作用[16]。本研究發現，對照組經過達格列凈治療24周后hs-CRP、IL-6、FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、UACR水平均較治療前降低（P＜0.05），說明達格列凈可以降低DKD患者炎癥因子水平，有效控制血糖及改善腎功能。

益生菌主要由長型雙歧桿菌和復方乳酸桿菌等組成，現有研究表明，益生菌的攝入可通過在腸內產生SCFAs并減少過氧化氫自由基的產生來減少炎癥因子，從而減輕腎臟炎癥和纖維化[17]；SCFAs還可作為信號轉導分子激活G蛋白偶聯受體[（G protein coupled receptors，GPR），包 括GPR41和GPR43）],活化的GPR41和GPR43可阻斷NF-κB的活化，抑制炎癥反應[18]。湯巍等[19]使用3種益生菌(包括長型雙歧桿菌、保加利亞乳桿菌和嗜熱鏈球菌)對45例老年糖尿病腎病患者進行干預，發現補充益生菌能明顯降低老年糖尿病腎病患者炎癥因子水平，改善血糖和腎功能，顯著降低其疾病進展風險。He M等[20]研究發現，補充益生菌可減少患者腸道條件致病菌、增加有益菌，減少腸源性內毒素的釋放，有效改善血糖和腎功能水平。Firouzi S等[21]研究表明，補充益生菌可減少DKD患者血液中腸源性尿毒素含量，改善患者全身微炎癥狀態，延緩腎功能惡化進程。本研究結果顯示，觀察組經過達格列凈聯合多種益生菌治療24周后hs-CRP、IL-6、FPG、2 hPG、HbA1c、SCr、UACR水平較治療前明顯降低，且明顯低于對照組（P＜0.05），兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），表明達格列凈聯合多種益生菌治療DKD比單用達格列凈更有效降低血清炎癥水平、控制血糖及改善腎功能、延緩DKD的進展。

綜上所述，DKD患者存在炎癥狀態，達格列凈聯合益生菌治療能降低DKD患者炎癥指標，有效控制血糖和改善腎功能，且無明顯不良反應。考慮到本研究樣本量較小，觀察時間較短，隨訪時間不長，達格列凈聯合益生菌治療DKD在有效性及安全性方面還需要更多大樣本、更長時間的臨床隨機對照研究驗證。