不同劑量放療聯(lián)合化療對(duì)中晚期食管癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞及3年生存率的影響

吳媛媛，張劍輝，杜 娟，魏冬冬，常 濤

食管癌是一種發(fā)病率較高的消化道腫瘤，因?yàn)槭彻芗拥耐獠繜o(wú)漿膜層，黏膜下多淋巴管，故而食管癌極易出現(xiàn)侵犯周圍組織和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況[1-2]，且其早期癥狀不明顯，所以食管癌確診時(shí)常已發(fā)展至局部晚期。食管癌治療方式主要是放化療和手術(shù)，但在治療完成后常出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)[3]，故而同步放化療就成了中晚期食管癌治療的主要方式。但由于同步放化療時(shí)不同放療劑量會(huì)有不同的局部控制率，因此本研究探討了不同放療劑量聯(lián)合化療對(duì)中晚期食管癌患者循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)及3年生存率的影響，以期通過(guò)CTCs等指標(biāo)評(píng)估患者病情緩解情況，從而尋找更優(yōu)的中晚期食管癌治療方式。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床及病理診斷為中晚期(Ⅲ及Ⅳ期)食管癌患者，診斷參照《非手術(shù)治療食管癌的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》[4]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；軀體情況良好，可耐受本研究治療方案；所有患者簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 放療前進(jìn)行鋇餐造影或CT檢查，食管病變長(zhǎng)度>8 cm或有穿孔情況；患者參與本研究前已進(jìn)行過(guò)手術(shù)、化療、放療等治療；合并有肺、心臟、肝、腎等器官嚴(yán)重疾病；有其他腫瘤病史；預(yù)估生存期<3個(gè)月；存在精神類疾病。

1.3一般資料 選取我院2017年1月—2018年1月收治的中晚期食管癌135例為研究對(duì)象，按照放療劑量分為觀察組67例與對(duì)照組68例。2組性別、年齡等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4方法 2組進(jìn)行相同劑量化療：泵入氟尿嘧啶(上海旭東海普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020593)400～500 mg/m2(第1～4天靜脈注射)，順鉑(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021362)75 mg/m2(第1天靜脈注射)，28 d為1個(gè)治療周期。觀察組在化療基礎(chǔ)上采取高劑量三維適形放療：患者取仰臥位行熱塑膜固定，使用CT模擬定位得到掃描圖像，掃描范圍包括環(huán)狀軟骨上2 cm至第一腰椎下緣，先勾畫脊髓、肺等敏感組織的體積，利用射野方向觀察視圖，在此基礎(chǔ)上選擇3～5個(gè)適形放療視野，采用6 MV X射線照射，并以計(jì)劃靶體積為幾何中心作為射野中心，使用6 MV射線,每次2 Gy,1/d，每周進(jìn)行5 d，總劑量為D95PTV 56～60 Gy。對(duì)照組在化療基礎(chǔ)上采取低劑量三維適形放療，使用6 MV射線,每次1.80～2 Gy,1/d，每周進(jìn)行5 d，總劑量為D95PTV 38～55 Gy，4周為1個(gè)治療周期。2組均進(jìn)行2個(gè)周期治療。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1臨床療效：治療結(jié)束后對(duì)療效進(jìn)行評(píng)估，療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《實(shí)體瘤治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)-RECIST》[5]標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.5.2CTCs陽(yáng)性比例：在治療前和治療結(jié)束后3個(gè)月抽取2組清晨空腹靜脈血10 ml，使用紅細(xì)胞裂解液去除紅細(xì)胞，使用免疫磁珠去除白細(xì)胞，富集上皮稀有細(xì)胞后使用免疫熒光染色技術(shù)對(duì)患者CTCs水平進(jìn)行檢測(cè)。CTCs陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)：①體積>周圍白細(xì)胞的體積；②經(jīng)熒光染料染色后細(xì)胞核更加明亮，細(xì)胞核體積偏小或偏大，核漿占比較大，核分裂情況增多，是多核巨細(xì)胞；③當(dāng)CTCs數(shù)量>3且免疫熒光染色為CK18/8/19(+)、CD45(-)。儀器和試劑均來(lái)自廣州萬(wàn)孚生物技術(shù)股份有限公司。

1.5.3毒副作用：治療開始至治療結(jié)束1周記錄2組毒副作用，按美國(guó)毒副作用評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)3.0版進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5.4世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量量表(WHOQOL-100)評(píng)分：2組治療前和治療后3個(gè)月進(jìn)行WHOQOL-100評(píng)分，分值越高，生存質(zhì)量越好[6]。

1.5.53年生存率：2組出院后均采用門診復(fù)查或電話隨訪3年，觀察2組生存情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效 觀察組治療后客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組中晚期食管癌臨床療效比較[例(%)]

2.2治療前、后CTCs陽(yáng)性比例比較 觀察組治療后CTCs陽(yáng)性比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組中晚期食管癌治療前后CTCs陽(yáng)性比例比較[例(%)]

2.3毒副作用比較 2組放射性食管炎、食管狹窄、嘔吐、白細(xì)胞減少發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組中晚期食管癌治療后毒副作用比較[例(%)]

2.4治療前、后WHOQOL-100評(píng)分比較 治療后2組生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、情緒狀態(tài)、獨(dú)立能力評(píng)分高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組中晚期食管癌治療前后WHOQOL-100評(píng)分比較分)

2.53年生存率比較 2組出院后隨訪3年，觀察組失訪4例，對(duì)照組失訪5例；觀察組3年生存率為17.46%(11/63)，對(duì)照組3年生存率為1.59%(1/63)。Kaplan-Meier生存分析顯示，觀察組3年生存率高于對(duì)照組(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組中晚期食管癌3年生存曲線

3 討論

食管癌作為一種常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，患者治療后的預(yù)后情況通常較差，既往對(duì)于食管癌多采用手術(shù)治療，雖能一定程度緩解病情，但術(shù)后復(fù)發(fā)率較高而5年生存率較低，療效并不理想[7-10]。故本研究使用不同劑量放療聯(lián)合化療對(duì)中晚期食管癌患者進(jìn)行治療，并對(duì)比CTCs水平、3年生存率等，以期尋找治療中晚期食管癌的更優(yōu)方式。

CTCs是一種進(jìn)入外周循環(huán)的腫瘤細(xì)胞，其生物特性與腫瘤細(xì)胞相同，已有多項(xiàng)研究使用CTCs分析腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)情況[11-12]。郭鑫等[13]研究發(fā)現(xiàn)，CTCs與食管癌患者的預(yù)后情況有明顯關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CTCs陽(yáng)性比例低于對(duì)照組、客觀緩解率高于對(duì)照組，分析原因主要是由于放療可以使化療藥物的細(xì)胞毒性增強(qiáng)，因而更高劑量的放療能夠消除更多CTCs、更有效地增強(qiáng)對(duì)腫瘤的局部殺傷作用來(lái)控制病灶，從而更大程度地減輕患者病情以取得更好的療效[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2組WHOQOL-100生理狀態(tài)、心理狀態(tài)、情緒狀態(tài)、獨(dú)立能力評(píng)分均高于治療前，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。提示2種方法治療均有一定效果，但觀察組生理、心理狀況改善更明顯。主要是由于觀察組療效更好，在病情得到更好控制的情況下心理情緒狀態(tài)也更加積極[15]。

本研究結(jié)果顯示，2組毒副作用發(fā)生率均較高，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組3年生存率高于對(duì)照組。提示大劑量放療聯(lián)合化療治療中晚期食管癌并不會(huì)明顯增加治療毒副作用，卻能明顯改善患者預(yù)后。由于化療在消除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)其毒副作用也會(huì)對(duì)其他健康細(xì)胞造成明顯損傷[16-17]，放療在治療食管患處時(shí)也會(huì)對(duì)周圍健康的組織造成放射性損傷[18]，而聯(lián)合放化療還能夠增強(qiáng)化療對(duì)細(xì)胞的毒殺作用[19-20]，因此在相同化療的基礎(chǔ)上使用高劑量放療或低劑量放療均有毒副作用，但使用高劑量放療能夠明顯提高患者的3年生存率。

綜上，在相同化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用高劑量放療對(duì)中晚期食管癌患者進(jìn)行治療能夠取得更好的臨床效果，且對(duì)腫瘤細(xì)胞的控制和患者3年生存率都有明顯的積極作用。