不同劑量阿戈美拉汀聯合二甲雙胍治療圍絕經期女性糖尿病共病抑郁的臨床效果觀察

李 娜，趙冰英，王 艷，王京賢，杜 娟

絕經是女性必經的正常生理過程，由于機體雌激素水平降低、卵巢退化、肌肉含量降低、脂肪含量升高、胰島素敏感性降低可出現胰島素抵抗現象，容易引發糖尿病[1-2]。另外在圍絕經期，女性的糖尿病癥狀一般不明顯，很少出現2型糖尿病患者典型的臨床表現，如多食、多尿及體質量減輕。糖尿病引起的消瘦、乏力、易感染、情緒不穩定、身體不適等一系列癥狀，易與圍絕經期的癥狀混淆，且常伴有抑郁癥，患者出現內分泌及自主神經功能紊亂、情緒低落、反應遲鈍、對外界事物不感興趣，部分情況嚴重患者會產生輕生念頭，從而嚴重危害女性身心健康[3-4]。因此，如何有效治療圍絕經期女性糖尿病共病抑郁成為臨床研究的重點。目前，臨床多采用阿戈美拉汀治療抑郁癥，其是一種褪黑素受體激動劑和5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑，通過對5-HT受體的特異性拮抗作用，促進大腦海馬區神經元再生，從而達到抗抑郁的效果，療效顯著且不良反應小[5-6]。本研究探討不同劑量阿戈美拉汀聯合二甲雙胍治療圍絕經期女性糖尿病共病抑郁的效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取滄州市婦幼保健院2018年9月—2019年9月收治的156例圍絕經期女性糖尿病共病抑郁作為研究對象。根據治療方法不同分為A、B和C組，每組52例。A組年齡46～55(50.21±2.12)歲；糖尿病病程0.5～3年(1.21±0.26)年；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分20～32(26.12±2.97)分；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分18～26(21.88±1.46)分；輕度抑郁18例，中度抑郁21例，重度抑郁13例。B組年齡45～57(51.02±2.21)歲；糖尿病病程1～3(1.33±0.30)年；HAMD評分20～31(25.79±2.14)分；HAMA評分18～26(22.15±1.28)分；輕度抑郁17例，中度抑郁23例，重度抑郁12例。C組年齡44～57(52.21±2.32)歲；糖尿病病程1～3(1.21±0.28)年；HAMD評分21～31(25.88±2.31)分；HAMA評分17～27(23.22±1.31)分；輕度抑郁16例，中度抑郁20例，重度抑郁16例。3組上述基礎資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫院醫學倫理委員會批準。

1.2納入與排除標準

1.2.1納入標準：①均符合2型糖尿病診斷標準[7]；②均符合抑郁診斷標準[8]；③所有患者滿足第9版《婦產科學》[9]圍絕經期綜合征診斷標準；④自然絕經>1年；⑤患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標準：①有器質性病變、惡性腫瘤者；②對本研究使用藥物(阿戈美拉汀、二甲雙胍)過敏者；③肝臟功能障礙者；④病例資料不全者。

1.3治療方法 A組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370)500 mg口服，2/d，根據血糖情況調整用量，同時對患者進行心理干預治療。B組給予阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20143375)25 mg睡前口服，1/d，同時給予二甲雙胍治療，用法用量同A組。C組給予阿戈美拉汀50 mg睡前口服，1/d，同時給予二甲雙胍治療，用法用量同A組。3組均持續治療3個月。

1.4觀察指標

1.4.1抑郁癥治療效果：采用HAMD-17[10]量表減分率評價3組抑郁癥的治療效果。①痊愈：減分率≥75%；②顯效：減分率50%～74%；③有效：減分率25%～49%；④無效：減分率<25%。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4.2糖脂代謝指標：比較3組治療前后空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平。抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心機分離血清，使用日本西門子自動生化儀進行檢測，采用酶聯免疫吸附試驗測定FINS水平，采用電化學發光法測定TC、TG水平，采用葡萄糖氧化酶法測定FBG水平。計算HOMA-IR，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.4.3性激素：對3組治療前后卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平進行比較。采集空腹靜脈血5 ml，低溫3000 r/min離心，離心后-70 ℃冰箱保存待測，以化學發光法測定E2、FSH、LH水平。

1.4.4神經遞質：比較3組治療前后5-HT、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)水平，上述指標均采用酶聯免疫吸附試驗測定。

1.4.5不良反應：統計3組不良反應的發生情況，包括惡心、嘔吐(干嘔)、嗆咳、支氣管痙攣、胃炎。胃炎診斷：上腹部呈燒灼性疼痛或脹痛，可因進食而加劇，惡心嘔吐、食欲不振，有時可伴腹瀉、發熱畏寒、脫水等全身癥狀，且經胃鏡檢查確診。

2 結果

2.1抑郁癥治療效果比較 3組間抑郁癥治療總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。B、C組抑郁癥治療總有效率顯著高于A組(P<0.05)，但B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組圍絕經期女性糖尿病共病抑郁的抑郁癥治療效果比較[例(%)]

2.2糖脂代謝指標比較 治療前，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平顯著低于治療前(P<0.05)。治療后，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組圍絕經期女性糖尿病共病抑郁治療前后糖脂代謝指標比較

2.3性激素水平比較 治療前，3組FSH、E2、LH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組E2水平顯著高于治療前，FSH、LH水平顯著低于治療前(P<0.05)。治療后，3組FSH、E2、LH水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組圍絕經期女性糖尿病共病抑郁治療前后性激素水平比較

2.4神經遞質水平比較 治療前，3組5-HT、NE、DA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，3組5-HT、NE、DA水平顯著高于治療前(P<0.05)。治療后，B、C組5-HT、NE、DA水平顯著高于A組(P<0.05)，但B組與C組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組圍絕經期女性糖尿病共病抑郁治療前后神經遞質水平比較

2.5不良反應發生情況比較 3組不良反應總發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。3組不良反應經對癥處理恢復良好，未影響治療。見表5。

表5 3組圍絕經期女性糖尿病共病抑郁不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

圍絕經期是女性較為特殊的生理時期，該時期女性生理節律紊亂，容易在外界因素的影響下出現焦躁、抑郁等負面情緒，而糖尿病共病抑郁的發病率也較高。同時，女性處于圍絕經期時，體內雌激素水平紊亂，還會出現一系列變化導致糖尿病高發，且更嚴重的是糖尿病患者往往伴發抑郁癥，兩種疾病互相影響，相互促進，持續損害患者身心健康[11-15]。在治療圍絕經期糖尿病患者的同時，抑郁癥同樣不可忽視，而二甲雙胍只能起到治療糖尿病的作用，輔助心理干預對抑郁癥的治療效果不明顯[16]。因此，聯合應用抗抑郁藥物具有重要意義，相較于傳統的抗抑郁藥物，阿戈美拉汀具有促進睡眠和抗抑郁的雙重作用[17]。

本研究結果顯示，B、C組的抗抑郁效果顯著高于A組，還可顯著改善神經遞質5-HT、NE、DA水平。其原因為影響重度抑郁癥的發病因素是5-HT、NE、DA水平或活性[18]。阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動劑和5-HT受體拮抗劑，利用特異性的5-HT受體拮抗作用增加前額葉皮質NE和DA的釋放，促進海馬區神經元的再生，從而達到抗抑郁的效果，其具有抗抑郁、幫助睡眠、抗焦慮、調節生物節律等作用。寧征遠等[19]研究也指出，阿戈美拉汀可明顯改善患者抑郁癥，改善5-HT、NE水平。郭飛等[20]基于薈萃分析顯示，阿戈美拉汀可以有效改善抑郁癥患者的睡眠障礙。本研究結果與上述研究相符。本研究結果還顯示，B組與C組的總有效率無顯著差異，提示阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組療效無明顯差異。梁煒等[21]對86例廣泛性焦慮障礙進行治療發現，阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組短期治療效果相當，且無明顯不良反應。

本研究發現，治療后，3組E2水平顯著高于治療前，FSH、LH水平顯著低于治療前，且3組FSH、E2、LH水平比較差異不大。其原因可能是3組均應用二甲雙胍干預，二甲雙胍通過改善顆粒細胞的基因表達，促進卵泡發育，起到改善患者性激素的作用，而阿戈美拉汀是抗抑郁藥物，未見其對患者性激素水平有明顯影響。本研究結果顯示，治療后，3組糖脂代謝指標均顯著降低，但組間比較無差異。二甲雙胍通過下調膽固醇12α羥化酶表達降低膽酸的產生，導致肝臟組織膽酸含量顯著降低，改善糖脂代謝，而阿戈美拉汀是抗抑郁藥物，對患者糖脂代謝水平無明顯影響。汪旭虹和李霞[22]通過分析80例妊娠期糖尿病患者的情況也得出了二甲雙胍可以改善患者糖脂代謝的結果。在不良反應觀察中發現，3組不良反應(惡心、嘔吐、咳嗆、支氣管痙攣、胃炎)總發生率比較無顯著差異，說明阿戈美拉汀聯合二甲雙胍用藥的安全性良好。

綜上所述，阿戈美拉汀聯合二甲雙胍對圍絕經期女性糖尿病共病抑郁的療效較好，且安全性高，但阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組療效相當。由于本研究納入病例數較少，研究周期較短，所得結論可能會有偏倚，更準確的結論有待于多中心、大樣本的前瞻性研究進一步證實。