抗生素骨水泥聯合其他綜合干預措施治療糖尿病足骨髓炎

卜凡玉 郭曉峰 徐鵬 王進 薛明宇 潘筱云

在糖尿病諸多并發癥中，糖尿病足骨髓炎（Diabetic foot osteomyelitis，DFO）的治療十分具有挑戰性，其特點為病程反復，治療困難，截肢率和死亡率高[1-2]。與血源性骨髓炎不同，DFO 的發生主要是由于感染的軟組織中細菌通過骨外露或糖尿病足潰瘍形成的瘺管不斷侵入骨組織而引起，主要累及患足承重部位[3]。糖尿病足的發展是周圍血管疾病、糖尿病周圍神經病變（Diabetic peripheral neuropathy，DPN）和感染共同作用的結果[4]。DPN 在糖尿病足的發展中起重要作用，影響運動神經、感覺神經和自主神經的功能，不僅導致疼痛、溫度、壓力和其他保護性感覺的喪失，而且還會使患者在不知情的情況下對足部施加過度壓力，導致足部創傷和感染。此外，周圍血管疾病導致血液供應不足，局部藥物濃度對感染區域的入侵細菌無效。一旦細菌入侵和定植，感染就發生了。對于DFO 的治療，抗感染和穩定足部是最重要的因素。然而，全身抗生素應用易引發耐藥和藥物不良反應[5]，傳統的手術治療易破壞足部的生物力學關系而引起潰瘍復發甚至加重[6]。因此，單純使用全身抗生素或傳統手術并非DFO 的理想治療方法。

20 世紀70 年代以來，抗生素骨水泥被廣泛應用于治療慢性創傷性骨髓炎、骨不連和骨缺損[6]，可在局部釋放高濃度抗生素以促進傷口愈合。有研究報道了使用該技術治療DFO 的良好結果，但其臨床應用仍然具有挑戰性。2016 年3 月自2018 年12月，本研究采用抗生素骨水泥聯合其他干預措施治療DFO，足部功能大部分恢復良好，無踝關節以上截肢，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2016 年3 月至2018 年12 月，我們使用抗生素骨水泥聯合其他干預措施治療DFO 患者93 例（112側），其中男性57 例（62 側），女性36 例（50 側）。年齡45～89 歲（平均67 歲）。糖尿病史和潰瘍史平均為17 年（3～35 年）和15 個月（2～25 個月）。伴有心血管疾病77 例，視網膜病變65 例，下肢周圍血管病變61 例。根據Wagner 分型，Ⅲ型67 側、Ⅳ型41側、Ⅴ型有4 側。

1.2 治療方法

1.2.1 術前調理

住院后對患者的一般情況和營養狀況進行調整，以滿足手術要求。患者空腹血糖控制在8.0～8.5 mmol/L 以下，餐后2 h 血糖控制在12 mmol/L以下，血壓維持在18.66/10.66 kPa 以下，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）控制在1.8 mmol/L 以下。采集創面邊緣分泌物進行初次細菌培養，為選擇抗感染治療方案提供參考。與相關科室會診后確定手術方案。

1.2.2 一期清創及骨水泥填塞

患者仰臥位，經脊髓麻醉或氣管插管后對膝關節以上區域進行消毒。術中不建議使用止血帶。大量碘伏、雙氧水和生理鹽水清洗創面，清除增生性炎性肉芽腫，清除壞死皮膚、足骨、關節囊與韌帶、肌腱、筋膜。保留可能有活力的皮膚和肌肉。術中獲取活性組織和壞死組織邊界及骨組織附近分泌物再次進行細菌培養。根據培養結果，調整抗生素的應用。一直清創至創面有少量血液流動，大量碘伏、雙氧水、生理鹽水再次沖洗。骨水泥與萬古霉素按（2～3）g∶40 g進行混合，生理鹽水冷卻。重塑抗生素骨水泥以填充創面腔隙，周圍的皮膚和軟組織收緊并縫合。重要的是，雖然沒有必要完全包裹骨水泥，但必須確保沒有死腔。將銀離子敷料或真空封閉引流液（Vacuum sealing drainage，VSD）粘貼于創面，再用石膏支撐患肢。

1.2.3 二期骨水泥取出及創面覆蓋

術后隔天換藥（VSD 在術后1 周移除），術后7～10 d 創面初步愈合無積液時，用口服抗生素代替靜脈注射抗生素。患者出院時，給予護理和無菌維護教育，指導患者自行更換敷料，繼續控制血糖，并進行適當的功能訓練，避免患肢負重。一期術后3～5 周進行二期手術，取出骨水泥并縫合創面。用皮下筋膜組織覆蓋暴露的骨組織。如果張力較小，則直接縫合；若張力過大無法縫合，則予植皮修復。出院后指導患者穿著定制的、配有軟底的矯形鞋，以分散腳底壓力。

1.3 隨訪評估

術后進行定期隨訪，每次隨訪檢查足部創面愈合情況。如果受累骨組織的感染癥狀消退，X 線片結果改善，C 反應蛋白、血沉、降鈣素原均在正常范圍內，則認為DFO 已治愈。創面愈合良好，無潰瘍、腫脹、疼痛等癥狀，提示局部、全身感染癥狀消失。評估口服給藥和靜脈注射抗生素的持續時間和住院治療時間，潰瘍愈合時間，在最后一次隨訪時評估潰瘍復發率、再住院率和踝關節以上截肢率。采用Maryland足功能評分標準評價足功能恢復情況。

2 結果

2.1 入院初次分泌物細菌培養

對93 例（112 側）患者進行足潰瘍深層創面入院初次分泌物細菌培養，共培養出144 株病原菌，其中革蘭氏陽性菌56 株：24 株金黃色葡萄球菌（含8株耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）、16 株凝固酶陰性葡萄球菌、11 株腸球菌、5 例株鏈球菌；革蘭氏陰性菌79 株：18 株銅綠假單胞菌、11 株陰溝腸桿菌、10株單胞菌、9 株大腸埃希菌、31 株其他細菌；真菌9株。單菌感染89 側，雙菌感染14 側，3 種及以上菌種感染9 側。金黃色葡萄球菌最多，其次是銅綠假單胞菌和凝固酶陰性葡萄球菌。

2.2 愈合情況

本組中有2 例患者出院后死于心腦血管疾病，4例失訪，最終成功隨訪87 例（105 側）患者，平均隨訪時間14 個月（6～25 個月）。全部創面愈合良好，DFO 治愈。口服抗生素給藥時間10～14 d，平均（12.2±1.5）d；靜脈抗生素給藥時間7～14 d，平均（10.8±2.5）d。住院時間10～19 d，平均（14.0±2.7）d。潰瘍愈合時間平均（37.8±6.3）d。21 例（21 側）潰瘍復發，復發率20.0%（21/105）。沒有患者需行踝以上的截肢。根據Maryland 足功能評分標準，末次隨訪時，31 側為優秀，45 側良好，26 側一般，3 側不合格，總優良率為72%。

3 典型病例

男性，60 歲，糖尿病史16 年，日常通過自我注射胰島素來控制血糖，但血糖控制不佳。術前1 個月，患者腳跟部意外磨破，當時僅消毒處理，但一直沒有恢復跡象，且逐漸惡化。隨后就診入院，先給予抗感染、降血糖治療。入院查體顯示：右腳外側足跟有兩處深可見骨的潰瘍創面，大小分別為1 cm×1 cm和4 cm×6 cm，創面充滿膿液，有異味，創面周圍紅腫，分泌物細菌培養結果顯示差異檸檬酸桿菌感染；患足足背脈搏明顯，趾端麻木。待血糖、血壓穩定后，行清創手術。切口沿著外側竇，通過足底到足內部。可見炎癥組織沿足底腱膜擴散至足底遠端及足內，部分跟骨被腐蝕。沿創面邊緣徹底清創清除壞死組織，并對骨髓炎及膿腫進行切口灌洗引流。隨后用萬古霉素骨水泥填充髓腔后縫合創面。3 周后進行骨水泥清除手術。足跟皮膚部分壞死。幸運的是，創面血供充足，有新的肉芽組織出現。去除壞死皮膚后，移植同側大腿前外側全層皮膚覆蓋創面。術后1 周植皮完全存活，1 個月后創面愈合，口服抗生素給藥時間13 d，靜脈抗生素給藥時間12 d，住院時間15 d，潰瘍愈合時間為41 d。術后12 個月時，末次隨訪顯示足功能良好（圖1）。

圖1 典型病例：男性，60 歲，糖尿病史16 年Fig.1 Typical case: A 60-year-old male patient with a 16-year history of diabetes

4 討論

抗生素骨水泥最早應用于治療慢性感染[7]，已被廣泛用于慢性感染、創傷性骨髓炎和骨不連等的輔助治療[8]。與全身給藥相比，局部抗生素治療可避免全身不良反應，藥效持續時間更長，定位更準確[2]。局部釋放高濃度抗生素可殺死清創術后可能殘留的細菌，抗生素有效濃度可能是全身給藥的1 000 倍，然而進入循環的局部萬古霉素劑量卻遠低于系統給藥劑量，故而不良反應較輕；另外，由于抗生素直接作用于病變部位，糖尿病患者的肢體缺血影響不大。此外，在皮膚邊緣攣縮的情況下，可對清創后殘留的死腔進行適當的骨水泥填充，以減少感染的復發。

目前，局部載藥緩釋系統可分為可生物降解和不可降解兩種，生物可降解緩釋系統是更有吸引力的治療選擇，但目前大多數仍被用于動物研究[8]。作為不可降解材料的代表，聚甲基丙烯酸甲酯（Polymethylmethacrylate，PMMA）一直是臨床中緩釋載體的標準。本研究也選擇PMMA 作為載體，該材料可根據缺損大小塑形，冷卻凝固后可幫助維持骨組織結構的穩定。此外，在慢性骨髓炎感染病灶清創后，有利于維持組織缺損區域骨和軟組織的長度，為二期骨缺損的植骨重建提供良好的植骨空間和植骨床。最近，Liu 等[9]用抗生素骨水泥研究誘導膜（Induced Membrane，IM）的作用，發現IM 中含有促血管生成因子，可通過促進血管生成來幫助創面愈合。

對于骨髓炎感染的治療，選擇有效的抗生素是至關重要的。盡管近年來DFO 傷口致病菌的分布發生了變化，但金黃色葡萄球菌仍然是最常見的感染微生物[10]。值得注意的是，耐藥微生物分離的發生每年都在增加。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌作為這些病原體中最重要的一種，與糖尿病足感染患者的治療失敗率顯著升高有關[11]。萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對G+菌有良好的抗菌活性，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。此外，該藥物在骨水泥中的釋放曲線穩定，熱穩定性和水溶性好。

本研究中，DFO 的治療采用了綜合干預措施，包括VSD 和皮瓣移植，而不是單一應用抗生素骨水泥。據報道，對于DFO 患者，VSD 比傳統治療更安全有效[12]，在負壓下可以實現完全引流[13]：引流區域的細菌、膿液和切除的壞死組織可以定期、徹底地從體內排出，并始終保持創面完全清潔。此外，VSD 通過吸入性降低血管通透性，降低炎癥程度，改善患肢水腫。在負壓狀態下可顯著擴大血管直徑，提高血流速度和血流量，輕微促進毛細血管再生，提高足部組織氧分壓。Ulcay 等[14]將15 例DFO 單純抗生素治療患者和22 例聯合用藥及小范圍截肢患者進行比較，發現兩組患者抗生素平均使用時間分別為45.0 d 和47.7 d，潰瘍愈合平均時間分別為265.2 d 和222.6 d。在一項單一的前瞻性研究中，患者行手術治療，輕度截肢率39.5%，重度截肢率1.2%，術后抗生素使用時間36 d，潰瘍愈合平均時間為56 d，潰瘍復發率高達43%[15]。本研究中，創面完全清創后采用抗生素骨水泥聯合VSD 治療，創面穩定后二期行植皮或皮瓣移植。口服抗生素和靜脈抗生素平均給藥時間分別為（12.2±1.5）d 和（10.8±2.5）d，潰瘍愈合平均時間為（37.8±6.3）d。所有病例均治愈，無需踝以上截肢，總優良率為72%。本研究采用的綜合療法明顯縮短了抗生素給藥時間和潰瘍愈合時間，效果也更令人滿意。

綜合治療對基礎疾病的持續控制至關重要。根據我們的經驗，手術結果的長期維持是創面愈合的基礎條件。術中創面不應拉力覆蓋或拍打，以免造成微循環缺血損傷，可進行皮膚或皮瓣移植。術后患者應穿定制、貼合的軟底矯形鞋，以分散足部壓力，提高傷口愈合后下肢的承重能力。以保護功能為主的運動可以提高患者的壽命，降低截肢風險。但部分患者依從性差，不能堅持穿矯形鞋，因此術后定期隨訪和協調患者家庭成員可有效避免這種情況。

綜上所述，抗生素骨水泥聯合其他綜合干預治療DFO 近期療效顯著。第一階段完全清創，髓腔內植入萬古霉素骨水泥，用VSD 敷料充分引流。第二階段為創面閉合，結合全身敏感抗生素應用，對于嚴重皮膚缺損和骨外露的患者，采用植皮覆蓋或皮瓣移植閉合創面，該手術方案可顯著縮短患者的治療時間。此外，患者經宣教后可自我護理創面，明顯縮短了住院時間。最后，使用綜合干預措施以保持患肢足部功能，改善患者生存質量，截肢率顯著減少。因此，抗生素骨水泥聯合其他綜合干預治療DFO 具有較好的療效，值得在臨床推廣應用。