奧馬珠單抗在螨蟲過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎變應(yīng)原免疫治療中對(duì)不良反應(yīng)的干預(yù)效果分析

劉俊安 李遠(yuǎn)鵬 李天林 蔡熒煌 張志榮 陳亮

隨著社會(huì)的發(fā)展、生活環(huán)境及生活方式的改變,目前過敏性疾病患病率不斷上升。世界變態(tài)反應(yīng)組織(WAO) 白皮書估計(jì)全球過敏性疾病的患病率為10%～40%。我國最新研究數(shù)據(jù)顯示20 歲及以上支氣管哮喘的患病率為4.2%,過敏性哮喘 (allergic asthma)占60%以上,這其中大約一半患者合并過敏性鼻炎,過敏性鼻炎和哮喘已經(jīng)成為我國常見的慢性疾病。變應(yīng)原免疫治療(allergen immunotherapy,AIT)是通過從少到多分次注射變應(yīng)原的方法誘導(dǎo)患者對(duì)變應(yīng)原產(chǎn)生免疫耐受,是目前唯一可以改變變應(yīng)性疾病自然病程的治療方法。奧馬珠單抗是一種重組人源化IgE 單克隆抗體,可阻止循環(huán)IgE 高親和力受體(FcεRI)結(jié)合［1］。目前不僅被用于嚴(yán)重過敏性哮喘,還有研究顯示聯(lián)合使用奧馬珠單抗制劑可有助于AIT 的進(jìn)程［2］。本文總結(jié)了本科在變應(yīng)原特異性免疫治療中因Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)而無法繼續(xù)AIT 的患者,加用奧馬珠單抗后得以繼續(xù)AIT 的經(jīng)驗(yàn)分享如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2018 年12 月～2020 年12 月收治的101 例螨蟲過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎患者,患者年齡5～60 歲,平均年齡(16.2±14.6)歲；男48 例,女53 例?；颊呔鶃碜赃^敏治療門診,按中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)2018 年制定的《支氣管哮喘基層診療指南》［3］為標(biāo)準(zhǔn)。

1.2方法 所有患者均使用丹麥ALK-Abelló 公司生產(chǎn)的AlutardSQ 標(biāo)準(zhǔn)化變應(yīng)原疫苗免疫進(jìn)行AIT 治療,治療分為起始階段(濃度為1 號(hào)瓶100 SQ-U/ml、2 號(hào)瓶1000 SQ-U/ml、3 號(hào)瓶10000 SQ-U/ml 和4 號(hào)瓶100000 SQ-U/ml)和維持階段(4 號(hào)瓶100000 SQ-U/ml)。從1 號(hào)瓶0.2 ml 起始注射,起始階段注射1 次/周,劑量逐次增加直至4 號(hào)瓶,注射1.0 ml/次,注射濃度達(dá)到100000 SQ-U ml,治療時(shí)間為17 周。維持階段每隔4 周注射1 針1.0 ml 維持劑量(4 號(hào)瓶),在3～5 年內(nèi)每隔4～8 周注射1 次維持劑量(4 號(hào)瓶),具體增加劑量和間隔時(shí)間需根據(jù)患者病情做適當(dāng)調(diào)整。記錄每次脫敏治療后有無不良反應(yīng),并決定能否繼續(xù)脫敏治療。若脫敏治療后發(fā)生不良反應(yīng),則給予奧馬珠單抗300 mg/個(gè)月,分4～6 次固定劑量治療,幫助患者順利完成后續(xù)的脫敏治療。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1總IgE、sIgE 陽性率 收集所有患者治療前后的空腹外周血,采用瑞典法瑪西亞的UniCAP(r)100E 全自動(dòng)過敏原檢測(cè)儀檢測(cè)總IgE、sIgE,檢測(cè)結(jié)果按濃度分7 級(jí)。0 級(jí)：＜0.35 IU/ml；1 級(jí)：0.35～0.70 IU/ml；2 級(jí)：0.71～3.50 IU/ml；3 級(jí)：3.51～17.50 IU/ml；4 級(jí)：17.51～50.00 IU/ml；5 級(jí)：50.01～100.00 IU/ml；6 級(jí)：＞100.00 IU/ml?！? 級(jí)為陽性［4］。

1.3.2肺功能 采用德國耶格公司的VMAX ENCORE 22 肺功能儀檢測(cè)所有患者治療前后的肺功能指標(biāo),包括肺活量(vital capacity,VC)、用力肺活量(forcedvital capacity,FVC)、第1 秒用力呼氣容積(forcedexpiratory volume in 1 second,FEV1)、峰值呼氣流速(peak expiratory flow,PEF)、最大呼氣中段流量(maximal midexpiratoryflow,MMEF)。

1.3.3FeNO 采用納庫侖SUNVOU/P100 檢測(cè)儀檢測(cè)所有患者治療前后的FeNO。

1.3.4不良反應(yīng) 采用歐洲變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)(European Academy of Allergology and Clinical Immunology,EAACI) 和世界變態(tài)反應(yīng)組織(World Allergy Organization,WAO) 將AIT 的不良反應(yīng)分為5 個(gè)等級(jí)［5］,0 級(jí)：無癥狀或非特異性癥狀；Ⅰ級(jí)：輕度全身反應(yīng)：局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘,PEF 自基線下降＜20%；Ⅱ級(jí)：中度全身反應(yīng)：發(fā)生緩慢(＞15 min)、泛發(fā)的蕁麻疹和/或中度哮喘,PEF 自基線下降20%～40%；Ⅲ級(jí)：嚴(yán)重(不危及生命)全身反應(yīng)：全身反應(yīng)癥狀發(fā)生迅速(＜15 min),泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫或嚴(yán)重的哮喘(PEF 自基線下降＞40%)；Ⅳ級(jí)：嚴(yán)重過敏反應(yīng)(過敏性休克)：立即發(fā)生瘙癢、潮紅、紅斑、泛發(fā)的蕁麻疹、血管性水腫致喉喘鳴、速發(fā)型哮喘、低血壓。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1患者治療前后的總IgE、sIgE 陽性率比較 治療后患者的總IgE、sIgE 陽性率分別為14.85%、8.91%,均低于治療前的64.36%、50.50%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 101 例患者治療前后的總IgE、sIgE 陽性率比較［n(%)］

2.2患者治療前后的肺功能比較 治療后患者的VC、FVC、FEV1、PEF、MMEF 均高于治療前,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 101 例患者治療前后的肺功能比較()

表2 101 例患者治療前后的肺功能比較()

注：與治療前比較,aP＜0.05

2.3患者治療前后的FeNO 比較 患者治療后的FeNO 為(30.44±9.26)ppb,低于治療前的(45.23±10.11)ppb,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=10.842,P＜0.05)。

2.4患者治療期間的不良反應(yīng)及處理 101 例患者中8 例(7.82%)出現(xiàn)≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng),其中7 例出現(xiàn)在初始治療階段,1 例在維持階段。給藥1 min 內(nèi)出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)的3 例患者均出現(xiàn)明顯的喉頭緊縮,呼吸困難明顯,均予吸氧、平躺、緊急霧化、開通靜脈通道,并予靜脈或口服激素等綜合治療,1 h 內(nèi)均恢復(fù)到發(fā)作前水平；4 例Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)給予吸氧、緊急霧化及口服抗組胺藥物、激素等藥物治療后1 h 內(nèi)好轉(zhuǎn)；1 例為維持期連續(xù)出現(xiàn)喉頭緊縮,呼吸困難相對(duì)不明顯。8 例患者離開醫(yī)院之前血壓、心率、肺部聽診(未聞及哮鳴音)、PEF 均恢復(fù)到日常水平,第2 天電話回訪均未有再發(fā)生不良反應(yīng)的情況。

3 討論

全球過敏性疾病的患病率為 10%～40%,其中包括3 億支氣管哮喘患者,4 億過敏性鼻炎患者,2.0 億～2.5 億食物過敏癥患者,1.5 億藥物過敏患者,10%～20%的兒童患特應(yīng)性皮炎(AD),3%～5%的成人患AD,以及眾多的結(jié)膜炎、血管神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、濕疹、嗜酸性粒細(xì)胞性疾病、昆蟲過敏癥患者和過敏性休克等［4-8］,過敏性疾病已經(jīng)成為21 世紀(jì)最重要的慢性病之一。我國最新研究數(shù)據(jù)顯示支氣管哮喘的總?cè)藬?shù)達(dá)到4500 萬,過敏性哮喘占60%以上,這其中大約一半患者合并過敏性鼻炎,過敏性哮喘合并過敏性鼻炎已經(jīng)成為我國常見的慢性疾病。國內(nèi)學(xué)者［3］曾在國內(nèi)13 個(gè)省市進(jìn)行大規(guī)模流調(diào)顯示：在過敏性哮喘合并過敏性鼻炎患者中塵螨過敏高達(dá)60%以上。

國外學(xué)者研究報(bào)道［6］回顧在2002 年之前,每年有3.4 例的致死性不良反應(yīng),而在2008～2012 年的2300 多萬次的注射治療中,系統(tǒng)性全身不良反應(yīng)約為0.01%,而幾乎致命性不良反應(yīng)為1/100 萬,2002 年前未有明顯下降［7］。如何減少不良反應(yīng)是AIT 必須面對(duì)的問題,2003 年奧馬珠單抗是首個(gè)獲得美國FDA 批準(zhǔn)用于治療中重度過敏性哮喘生物靶向藥物,是一種重組人源化IgE 單克隆抗體,可阻止循環(huán)FcεRI 結(jié)合前不僅被用于嚴(yán)重過敏性哮喘和過敏性疹的治療,還有研究顯示聯(lián)合使用奧馬珠單抗制劑可有助于AIT 的進(jìn)程［9-13］。由于我國于2018 年才獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn),價(jià)格相對(duì)昂貴,早期運(yùn)用不多,近來有越來越多的使用,但在聯(lián)合免疫治療方面的經(jīng)驗(yàn),尚鮮有見報(bào)道,主要來自于國外研究［14-17］。有研究讓57 例牛奶過敏患者口服脫敏在劑量遞增期,加用奧馬珠單抗聯(lián)合免疫治療,發(fā)現(xiàn)可減少不良反應(yīng)發(fā)生,包過口咽、皮膚、呼吸道、胃腸道及其他部位的癥狀。中度持續(xù)性未控制過敏性哮喘患者相關(guān)研究［10］顯示,聯(lián)合奧馬珠單抗治療能明顯減少SIT 注射后1 h 內(nèi)發(fā)生的全身過敏反應(yīng)；季節(jié)性過敏性鼻炎患者,奧馬珠單抗聯(lián)合沖擊免疫治療,顯著降低不良反應(yīng)及全身過敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),在0～7 h 內(nèi)從33.3%下降到5.6%,下降了約5 倍。本研究結(jié)果顯示,奧馬珠單抗輔助AIT 治療101 例過敏性哮喘患者獲得較好的效果,可明顯降低總IgE、sIgE 陽性率,改善肺功能指標(biāo)VC、FVC、FEV1、PEF 和MMEF,降低FeNO。

從國外的相關(guān)權(quán)威指南來看,都推薦加用奧馬珠單抗,以改善免疫治療的療效和安全性,主要集中在未控制的過敏性哮喘前的干預(yù)、集群療法及沖擊療法前的使用等均未明確奧馬珠單抗聯(lián)合免疫治療的方案,故起啟動(dòng)治療的時(shí)機(jī),聯(lián)合治療的療程,停用治療的時(shí)機(jī)等問題都亟待解決［18-20］,而目前國內(nèi)尚無正式研究報(bào)道,只有零星的個(gè)案報(bào)道,國內(nèi)學(xué)者報(bào)道［12］1 例14 歲花粉為主的過敏性鼻炎合并過敏性哮喘5 年的患者,在初始脫敏劑量爬坡階段反復(fù)發(fā)作3 級(jí)不良反應(yīng),導(dǎo)致不能達(dá)到維持劑量,在加用1 次600 mg 的奧馬珠單抗輔助治療后得以達(dá)到維持劑量,完成脫敏治療,相關(guān)文獻(xiàn)［13］也報(bào)道了1 例重度螨蟲為主的混合性過敏性哮喘在常規(guī)藥物治療物效的基礎(chǔ)上,加用奧馬珠單抗治療后控制良好后12 個(gè)月才開始進(jìn)行脫敏治療,實(shí)際上患者癥狀及肺功能在治療半年后已經(jīng)符合脫敏治療的條件,但無具體的指導(dǎo)規(guī)范何時(shí)開始脫敏治療。

本研究與既往很多研究不同,重點(diǎn)是在過敏性哮喘控制良好的情況下進(jìn)行脫敏治療所發(fā)生的≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng),共有101 例過敏性哮喘伴或不伴過敏性鼻炎的患者,≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.82%,和國內(nèi)外其他學(xué)者的研究報(bào)道在4%左右似乎有不同,這是因?yàn)閱为?dú)列出過敏性哮喘的患者,如果加上單純的過敏性鼻炎患者［20］,發(fā)生率約在3.1%左右,也就意味作在過敏性哮喘脫敏治療中發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)要高出總體的1 倍以上,故在考慮到經(jīng)濟(jì)成本、治療效果及患者接受度等方面,并結(jié)合2018 年奧馬珠單抗在中國上市初期,價(jià)格昂貴,本醫(yī)院過敏中心多數(shù)接受治療的患者都無法足劑量使用,但仍有一定的治療效果,故在已經(jīng)控制良好的過敏性哮喘出現(xiàn)≥1 次的Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)的時(shí)候,啟動(dòng)奧馬珠單抗300 mg/個(gè)月固定劑量的治療4～6 次,均順利完成了后續(xù)的脫敏治療。作為奧馬珠單抗輔助固定劑量為什么在4～6 次,是因?yàn)閵W馬珠單抗有部分患者在16 周后才能最好療效和應(yīng)答率最高,其中有1 位不在本研究入組內(nèi)的患者,早期只使用2 個(gè)周期的奧馬珠單抗輔助治療后自行停用,在停藥的3 個(gè)月后,在維持脫敏治療后又再次出現(xiàn)Ⅲ級(jí)不良反應(yīng),也間接地證明了奧馬珠單抗的輔助療程要4～6 個(gè)周期。

≥Ⅲ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生,不但會(huì)增加致死性嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),但會(huì)極大降低患者治療的依從性,所以對(duì)嚴(yán)重不良反應(yīng)是每個(gè)脫敏治療單位都要非常重視的問題。本中心8 例嚴(yán)重不良反應(yīng)均未使用腎上腺素治療,但通過霧化、靜脈輸液、口服抗組胺藥物、口服糖皮質(zhì)激素等綜合治療,均在短期內(nèi)獲得緩解。

考慮到治療的經(jīng)濟(jì)效益比,本研究在探索在穩(wěn)定期哮喘伴或不伴鼻炎的AIT 中出現(xiàn)≥Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)時(shí),因無法繼續(xù)完成AIT,而加用固定劑量和固定療程的奧馬珠單抗輔助脫敏治療,在達(dá)到減輕不良反應(yīng)的同時(shí),用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量低的劑量使用,以達(dá)到最佳經(jīng)濟(jì)成本效益,減輕患者的負(fù)擔(dān),也解除患者及家屬的恐懼心理。但總體病例數(shù)量相對(duì)較少,希望將來能累積更多的病例,從而能摸索出一套能指導(dǎo)臨床實(shí)踐的方法。