宮頸產黏液的復層上皮內病變5例臨床病理分析

張愛格 王莉萍 楊毅斌 孔令員

廈門大學附屬婦女兒童醫院 福建省廈門市婦幼保健院病理科 360010

宮頸產黏液的復層上皮內病變(Stratified mucinous-producing intraepithelial lesion,SMILE)是新近認識的發生在宮頸的少見腫瘤性病變，與高危型人乳頭瘤病毒(HPV)感染有關，WHO(2014，第4版)女性生殖系統腫瘤病理學分類將其歸入宮頸原位腺癌的一種特殊組織學亞型[1]。目前僅有少量的相關文獻報道，因發病部位較為隱蔽，常多次反復就診，在臨床病理工作中常漏診或誤診。本文總結分析了我院近期診治的5例SMILE患者的臨床病理學特點，并復習國內外文獻資料，以期提高臨床病理醫生對該病的認識。報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 收集本院2019年7月—2021年7月診斷SMILE的5例臨床病理資料，復習病理切片。臨床資料通過調閱電子病歷檔案資料以及電話隨訪獲得。

1.2 方法 所有標本均經10%中性福爾馬林固定、脫水、石蠟包埋、切片，常規HE染色，光鏡下觀察。免疫組化染色采用全自動免疫組化儀(美國Roche公司)EnVision兩步法，設立陰、陽性對照。所用抗體購自Roche公司。具體操作步驟及判讀標準均按試劑盒說明書、科室質量控制標準及全自動免疫組化標準操作流程進行。

2 結果

2.1 臨床病理情況 病例1，女性，46歲，該患者反復多次就診，先后行LEEP、電環切、宮頸錐切等手術。第一次：2013年體檢發現“宮頸CIN Ⅲ級”，行LEEP手術治療(外院)，此后定期復查至2017年12月，未見病變復發或進展。第二次：2019年10月，因白帶量多而就診，液基薄層細胞學(LCT)未見上皮內病變或惡性病變(NILM)，HPV18陽性。于11月在我院行宮頸管搔刮術，病理考慮為SMILE。于12月行電環切除術，術后病理示：HSIL。術后予以重組人干擾素α-2b陰道泡騰片抗病毒治療。此后復查LCT為NILM，HPV陰性。第三次：2021年4月復查LCT為NILM，HPV18型陽性，2021年5月行電子陰道檢查+宮頸管搔刮術，病理考慮為SMILE。于同年6月行錐切術，病理診斷SMILE，切緣均未見上皮內病變。

病例2，女性，45歲，2019年11月在我院婦檢行宮頸細胞學篩查示非典型鱗狀細胞意義不明(ASCUS), HPV18/52/54陽性，行電子陰道鏡檢查，宮頸5點、12點活檢和宮頸管搔刮均顯示SMILE。隨后該患者于外院治療，分別行宮頸錐切和全子宮切除，僅見低級別上皮內病變，未見SMILE殘留。

病例3，女性，36歲，2020年9月外院檢查宮頸細胞學篩查示低級別鱗狀上皮內病變(LSIL)，HPV18/52/54陽性，2020年10月我院行電子陰道鏡檢查，病理診斷為(宮頸1、11、12點)高級別鱗狀上皮內病變(HSIL，CINⅡ級)，并累及腺體；局部區域見SMILE。該患者因自身原因僅做了宮頸錐切術，術后病理顯示SMILE合并高級別鱗狀上皮病變(HSIL)。

病例4，女性，40歲，2020年5月因接觸性出血2個月和HPV18陽性行電子陰道鏡檢查，宮頸11點活檢及宮頸管搔刮均診斷SMILE伴高級別鱗狀上皮內病變。隨后該患者做了LEEP術，術后病理顯示SMILE合并HSIL和AIS,3種病變交錯存在，基底切緣可見AIS，外口端切緣可見HSIL。之后行全子宮切除術，最終病理診斷SMILE合并HSIL和原位腺癌AIS。

病例5，女性，35歲，2020年5月因接觸性出血就診，宮頸細胞學篩查HSIL,HPV45陽性，行電子陰道鏡檢查，活檢宮頸2、10點示高級別上皮內瘤變(CINⅢ級/原位癌)累及腺體，局灶考慮間質浸潤，部分腺上皮高級別上皮內病變(原位腺癌)。隨后宮頸錐切診斷為浸潤性腺癌，浸潤最大深度約5mm，伴HISL累及腺體，局部區域見SMILE，脈管未見癌栓，多點出現外口端及基底切緣陽性(浸潤性腺癌)。后到外院行根治性子宮全切術。

本組5例患者年齡35～46歲，均有高危型HPV感染(HPV18陽性4例，HPV52陽性2例，HPV54陽性2例，HPV45陽性1例)，無臨床可見腫塊；2例單純SMILE，1例合并HSIL，1例SMILE合并原位腺癌(AIS)和HSIL，1例SMILE合并普通型宮頸腺癌(UEA)和HSIL，見表1。

表1 5例SMILE患者的臨床病理資料

2.2 鏡下特點 細胞巢圓形、分枝狀或小葉狀結構；上皮全層可見胞質富含黏液的細胞，存在黏液豐富區和貧乏區，巢周邊的細胞可呈柵欄樣排列，細胞巢中間富于黏液區的細胞核也可見柵欄樣排列，由于黏液擠壓，部分細胞核的異型性不顯著；黏液貧乏區與未成熟鱗化相類似，病變累及頸管表面上皮，局部累及宮頸腺體，細胞異型性(核增大、深染、染色質顆粒粗)明顯，核分裂象和凋亡小體多見(見圖1a～d)。

圖1 鏡下特點

2.3 免疫組化及特殊化學染色 本組5例SMILE免疫組化標記結果P16均彌漫強陽，Ki67增殖指數高(70%～90%)，CEA一致陽性表達，CK5/6和CK8均有強、弱不等的表達，AB/PAS染色顯示黏液細胞陽性(圖見1e～h)。

2.4 隨訪 5例患者隨訪3～21個月不等，均未見復發及進展。

3 討論

SMILE是新近認識的一種少見宮頸上皮內病變，目前僅有少量文獻報道，Boyle等[2]報道了69例SMILE，檢出率為0．6%；Onishi等[3]在250例單純上皮內病變中，SMILE檢出率為1．2%。由于病例數較少，國內尚沒有SMILE發病率統計。WHO(2014，第4版)女性生殖系統腫瘤病理學分類將其歸入宮頸原位腺癌的一種特殊組織學亞型，定義為由復層上皮組成，全層可見含黏液的細胞，胞質透明或空泡狀。但是，學者們對SMILE的起源及其歸類并未達成統一共識。該病最早在2000年由國外學者Park等[4]首先描述，最初被認為是腺鱗癌的前驅病變，推測SMILE的細胞起源是宮頸移行區的胚胎干細胞，與鱗狀上皮內病變和腺上皮病變相似[2-3,5]。隨后國外Onishi[3]學者對個別SMILE進行了超微結構研究，表明其具有腺上皮分化的特征，大部分文獻報道其免疫組化除P16和Ki67彌漫陽性，腺上皮標記CK7和CEA也陽性，而鱗狀上皮標記CK5/6、P63陰性。

本組SMILE病例的形態學特征與文獻報道基本一致[6-7]，包括富含黏液的腫瘤細胞復層排列，呈巢狀；細胞巢圓形、分枝狀或小葉狀結構。上皮全層可見胞質富含黏液的細胞，存在黏液豐富區和貧乏區，巢周邊的細胞可呈柵欄樣排列，細胞巢中間富于黏液區的細胞核也可見柵欄樣排列，由于黏液擠壓，細胞核的異型性可不顯著；黏液貧乏區與未成熟鱗化相類似；有些病例細胞內黏液在常規蘇木素—伊紅(HE)染色時不易辨別，需要加做黏液染色。免疫組化標記P16彌漫強陽性，Ki67增殖指數高，CK7和CEA陽性，CK5/6均部分或局灶表達，P63有3例部分表達(不僅限于細胞巢周邊)。這些形態特征與HSIL和AIS都有部分重疊，這樣的免疫組化表達模式，提示其具有鱗狀上皮內病變和腺上皮病變雙向分化的特征，支持SMILE可能既不屬于鱗狀上皮內病變，也不屬于腺上皮病變，而是介于兩者之間。

文獻報道SMILE很少單獨存在，在日常病理工作中，如果遇到SMILE病例，要提示臨床進行更詳細、全面檢查，除外合并HISL、AIS及其他浸潤性病變可能。

臨床方面，SMILE與HSIL和AIS類似，可以沒有任何臨床癥狀，本組病例中3例無明顯臨床癥狀因體檢發現高危型HPV感染或細胞學篩查異常而就診，因此細胞學和HPV的聯合篩查在宮頸疾病的預防、早期診斷中顯得十分重要。對于SMILE目前還沒有針對性的處理指南，臨床多按照AIS來處理，單純性LEEP術或電環切除可能存在病變殘留，導致短期內復發。本組病例1第二次診斷后進行電環切除，可能由于手術切除不充分，導致病變殘留或復發。目前病例1、2、4、5均已切除子宮，病例3只做了宮頸錐切術，所有病例隨訪3～21個月，均未見病變復發或進展。

關于鑒別診斷，SMILE呈復層或實性巢狀，細胞內黏液較少時與HSIL類似，但是在SMILE由于細胞內含黏液，胞漿顯得較豐富，細胞核的密度不如HSIL大，再結合免疫組化和黏液染色可幫助鑒別。WHO(2014,第4版)女性生殖器官腫瘤分類把SMILE歸類到腺上皮病變，認為是AIS的一種亞型。與普通型AIS不同，SMILE不形成明確的腺腔結構，但在累及腺體時可見殘留的腺腔，而普通型AIS可見明確腺腔結構，腺上皮細胞呈立方或柱狀，較少見復層細胞。在臨床實際工作中，如果想到了SMILE，結合組織形態和免疫組化標記結果可以與HSIL和AIS進行鑒別。另外，還有一種宮頸常見良性病變—不成熟鱗狀上皮化生需要與SMILE鑒別，同樣可見復層上皮細胞和黏液細胞，不同的是未成熟鱗化的細胞無明顯異型，黏液細胞位于復層上皮的表面，免疫組化標記P16陰性，Ki67增殖指數低。

由于本組病例數較少，研究還不充分，需要以后不斷積累病例，進行更大樣本量、更深入的研究。