子宮內膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達詳情

覃彩鳳 楊進瓊 許雪珍

1 廣東省高州市人民醫院婦科二區 525200； 2 暨南大學附屬第一醫院婦產科

子宮內膜癌是一種常見于婦科的惡性腫瘤，誘發因素則是子宮內膜受到雌激素過度刺激，而高危因素主要有卵巢疾病、不孕不育、絕經、糖尿病、高血壓、肥胖等[1]。該疾病在絕經女性和圍絕經期女性中發生率較高，主要臨床癥狀為陰道異常排液和陰道出血。每年新發病例和死亡病例均較高，嚴重威脅女性身心健康，近幾年有臨床研究顯示，部分地區子宮內膜癌患病率高于宮頸癌。子宮內膜癌發病機制至今仍未完全明確，但是研究證實和機體雌雄激素的分泌密切相關，且與原癌基因異常激活和細胞異常增殖有關[2]。DBP屬于過氧化物酶蛋白。多項臨床研究顯示，DBP在肝癌組織、乳腺癌組織中表達水平顯著提升，且在肝癌大鼠組織中也有高表達[3-4]；MAPK對細胞翻譯重要信號系統起介導作用，多細胞生理過程均有此信號通路的參與，而MAP2K4等激酶組分異常活動與腫瘤有關[5]。癌基因會促進腫瘤細胞代謝，氧糖酵解是供給癌細胞的主要能量，其水平異常也有可能與腫瘤進展相關。有學者研究顯示，機體糖酵解時ATP可合成PKG1，在多種腫瘤疾病中起重要作用。多項臨床研究顯示，胃癌、結直腸癌等癌癥的發病與進展和ZIC1關系密切。以上因子均與子宮內膜癌有一定關聯性，因此本文對子宮內膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達水平和對預后預測價值進行了分析。詳情如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 將本院2012年10月—2016年6月期間診治的84例子宮內膜癌患者納入實驗組，選擇同期在本院診治的84例子宮良性病變患者為對照組，對其臨床資料進行回顧性分析。納入標準：以上患者全部有臨床病理資料，且經病理確診；開展本研究前未進行放化療；患者臨床資料完整，且持續隨訪5年。所有患者同意本次研究內容，本研究獲得醫院倫理委員會批準。排除標準：中途退出或者隨訪失聯患者；3個月內使用激素藥物治療患者；合并免疫系統疾病患者；合并其他腫瘤患者。實驗組患者年齡40～67歲，平均年齡(53.47±4.26)歲；手術分期：Ⅳ期3例、Ⅲ期37例、Ⅱ期21例、Ⅰ期23例；腺鱗癌1例、漿液性乳頭狀腺癌10例、透明細胞癌4例、腺癌69例。照組患者年齡42～67歲，平均年齡(54.69±3.87)歲。兩組患者一般資料對比無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法 兩組患者均進行手術治療，術后采集病灶組織和周邊正常組織，對其使用中性福爾馬林(4%)進行固定，通過石蠟包埋，萊卡組織切片機持續切片，厚度為4μm，以免疫組織化檢測病灶內DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4。陽性：黃色顆粒存于細胞核內或者細胞胞漿，400倍鏡下著色強度。陽性細胞占比評分，0分：無陽性細胞；1分：少于10%陽性細胞數；2分：陽性細胞數10%～50%；3分：陽性細胞數51%～75%；4分：陽性細胞數超過75%[6]。染色強度評分，0分：無著色；1分：淡黃色；2分：棕黃色；3：分棕褐色[7]。陽性細胞占比評分與染色強度評分乘積為免疫組化得分，陰性(低表達)為得分≤1，陽性為得分2～3分，陽性(高表達)為得分≥4[8]。

1.3 觀察指標 記錄兩組患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達水平；對患者隨訪5年并記錄子宮內膜癌患者生存詳情，分析DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達和總體復發率的關系。

2 結果

2.1 病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達情況 實驗患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4均為高表達，且評分均高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達評分比較分)

2.2 實驗組復發和未復發患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達情況 對實驗組患者進行了5年隨訪，有21例復發、63例未復發。復發患者的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4評分顯著高于未復發患者(P<0.05)。詳見表2。

表2 實驗組復發和未復發患者病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達評分對比分)

2.3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達和實驗組患者預后 隨訪5年，分別按照DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4的表達情況分為陰性組和陽性組，陰性組的未復發率均高于相應陽性組(P<0.05)。詳見表3。

表3 DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達和實驗組患者預后情況[n(%)]

3 討論

子宮內膜癌是女性特有惡性腫瘤之一，嚴重威脅女性身心健康，該疾病絕經后女性占比70%～75%，發病中位年齡為55歲，且近幾年發病率顯著增加，發病率逐漸接近于宮頸癌，且患者發病年齡日益下降[9]。該疾病主要有兩種類型，即Ⅰ、Ⅱ型子宮內膜癌，Ⅰ型子宮內膜癌具有雌激素依賴性，占比較高且預后質量高，多數學者認為該疾病與雌激素有一定關聯性[10]；Ⅱ型子宮內膜癌惡性程度較高，而至今仍未明確其發病機制，預后較差，老年體弱女性占比較高。90%左右的患者發病初期會出現陰道異常出血，絕經后患者出血量少，未絕經患者則月經異常、流血不止，如果情況嚴重還會發生陰道大出血。此外發病患者還會出現陰道異常排液，發病初期有少量血性分泌物或者漿液，隨著疾病進展則有膿血樣液體。但是以上癥狀無明顯特異性，晚期時才被確診，致使其錯失最佳治療時機，預后質量較差，因此需要及早有效診治和評估預后。

多項臨床研究顯示，DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4與子宮內膜癌進展有直接或者間接的聯系。PKG是一種存于哺乳動物細胞的蛋白激酶，主要有2種亞型，其中PKG1最為常見且廣泛分布，主要分布在腸平滑肌細胞、血管、血小板、神經元以及血管平滑肌細胞。有學者研究顯示，PKG1高表達情況常存于癌細胞內，多種癌細胞組織學分級和PGK1呈正相關，在癌癥進展中發揮重要作用[11]。PKG1高表達可在一定程度上延緩或者抑制腫瘤細胞的發展和侵襲，有抗腫瘤作用。還有臨床研究認為，PGK1能夠抑制癌細胞血管內皮生長因子，這可能是凋亡通路MEKKl/MEK4/JNK有PGK1參與[12]。癌細胞的生長、增殖、侵襲和糖酵解代謝有一定關聯性，有氧糖酵解可經PGK1有效調節，因此，檢測癌組織中的PGK1表達水平可對病情進行評估；在人體正常發育生長中均有ZIC1蛋白參與。有許多文獻顯示，在神經系統發育過程中，細胞分化與增殖均和ZIC1相關[13]。有學者認為，ZIC1表達異常參與了多種癌癥細胞的繁殖、生長，且和癌癥惡性生物學行為具有一定聯系[14]。許多研究學者一致認為癌細胞中ZIC1高表達會對MAPK、PI3K和Shh信號通路造成一定影響[15]；在MAPK信號途徑下游有MAP2K4存在，外源信號刺激細胞后MAPK信號傳遞方式主要依靠信號級聯進行，MAPKK蘇氨酸和絲氨酸殘基經MAPKKK磷酸化，MAPK經后MAPKK激活，MAP2K4經磷酸化激活，而p38 MAPK和JIK MAPK可經mP2K4進行磷酸化激活。p38 MAPK和JIK MAPK可以對炎性反應進行調控，并參與了腫瘤的發生和進展。有研究顯示，JIK MAPK與MAP2K4對腫瘤進展有促進作用，MAP2K4異常表達或者突變在多種癌癥疾病的發病中發揮一定作用[16]。目前，公認MAP2K4能夠抑制腫瘤進展，但是還有研究發現，MAP2K4可以促癌發展，在前列腺癌、胰腺腫瘤、乳腺腫瘤等惡性腫瘤中，MAP2K4可促進腫瘤細胞遠處轉移。說明MAP2K4能夠促進細胞惡化發展并使其凋亡，存在雙重特異性。

本文結果顯示，對照組的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達評分顯著低于實驗組(P<0.05)；未復發患者的病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達評分顯著低于復發患者(P<0.05)；ZIC1、DBP、PKG1、MAP2K4陽性患者的5年未復發率明顯低于其陰性患者的5年未復發率(P<0.05)。在子宮內膜癌患者中，病灶組織DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4高表達者預后較差，5年內復發率稍高。由此可見，病灶組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4表達可輔助判斷子宮內膜癌患者預后。但是本研究中所選擇患者人數較少，后續仍需擴大樣本量進一步深入研究。

綜上所述，子宮內膜癌組織中DBP、ZIC1、PKG1、MAP2K4出現高表達情況，高表達者5年內復發率高，可通過其表達水平判斷預后，臨床應用價值較高。