A型肉毒毒素對Meige綜合征患者睡眠質量及血漿去甲腎上腺素、5-羥色胺的影響

趙日光 王 瑤 雷 東 張雪娟 郝朝偉 趙 琨 蘇紅軍

天津市寶坻區人民醫院神經內科 301800

Meige綜合征為常見的節段性運動障礙性疾病之一，主要表現為眼瞼痙攣和口—下頜肌張力障礙[1]。除頭面部肌張力障礙外，Meige綜合征常伴發非運動癥狀，其中以焦慮、抑郁、睡眠障礙最為常見[2]。BTX-A局部注射治療Meige綜合征安全有效[3]，除運動癥狀改善外，是否可改善患者的睡眠質量方面的研究較少。因此，本文中對給予BTX-A治療的Meige綜合征患者進行BFMDRS評分、PSQI評分、血漿NE及5-HT評測，隨訪評定BTX-A治療后1個月、3個月情況，分析BTX-A對Meige綜合征患者睡眠質量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年6月—2020年12月在我院神經內科接受BTX-A治療的37例Meige綜合征患者作為觀察對象。其中女26例，男11例；年齡46～78歲，平均年齡(64.73±10.93)歲；病程5～23個月，平均病程(13.20±4.71)個月；臨床表現為第Ⅰ型28例(75.68%)，第Ⅱ型3例(8.10%)，第Ⅲ型6例(16.22%)。納入標準：(1)根據病史、癥狀體征、神經電生理及影像學檢查明確診斷為Meige綜合征。臨床分型：第Ⅰ型為眼瞼痙攣，第Ⅱ型為眼瞼痙攣合并口—下頜肌張力障礙，第Ⅲ型口為口—下頜肌張力障礙。(2)除外腦卒中、顱內腫瘤、頭外傷、腦炎、神經安定劑等所致的繼發性頭頸部不自主運動。(3)除外顳下頜關節綜合征及下頜錯位咬合。(4)無認知功能障礙。(5)無嚴重心臟、肝腎及肺部疾患。(6)未應用某些損害神經肌肉接頭的藥物，如奎寧、氨基糖苷類抗生素、嗎啡等。(7)除外并發重癥肌無力、肌無力綜合征等某些神經肌肉接頭傳遞障礙性疾病。(8)除外對肉毒毒素過敏者。研究經我院倫理委員會批準，所選對象均知情，并簽署知情同意書。

1.2 方法 所選患者均給予注射用A型肉毒毒素(蘭州生物制品研究所有限責任公司，批準文號：S10970037)局部注射。注射前先將BTX-A 凍干粉劑用0.9%氯化鈉溶液稀釋為25U/ml。根據患者痙攣肌肉分布進行個體化注射，主要注射肌肉包括額肌、眼輪匝肌、顴肌、顳肌、頰肌、咬肌、提上唇肌、頦肌等，每點注射1.25～2.5U，每例總量33～85U。

1.3 評價指標

1.3.1 臨床量表檢查：于治療后1個月、3個月應用BFMDRS運動部分評定患者肌張力障礙嚴重度[4]，應用PSQI評估患者睡眠質量[5]。PSQI包含睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、催眠藥物應用、日間功能障礙7項，總分0～21分，以PSQI總分>5分為有睡眠障礙，分數越高提示患者睡眠質量越差。

1.3.2 血漿NE及5-HT測定：于治療后1個月、3個月采用ELISA法測定血漿NE及5-HT含量，血漿NE、5-HT ELISA檢測試劑盒(FU-E10708、FU-E10687)購自北京方程生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒說明書操作步驟進行檢測。

2 結果

2.1 治療不良反應 本組37例Meige綜合征患者，注射BTX-A后7例出現輕度上瞼下垂，5例出現鼻唇溝不對稱，3例出現眼睛干澀，均在1～3周內自發緩解，無其他不良反應發生。

2.2 BTX-A治療前后睡眠障礙患病率、BFMDRS和PSQI評分比較 37例患者BTX-A治療后1個月、3個月睡眠障礙患病率以及BFMDRS、PSQI評分均低于治療前(P<0.05)；治療后1個月與3個月相比，睡眠障礙患病率、BFMDRS和PSQI評分的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 BTX-A治療前后睡眠障礙例數、BFMDRS評分、PSQI評分比較

2.3 BTX-A治療前后血漿NE和5-HT水平比較 接受BTX-A治療后1個月、3個月血漿NE水平均明顯低于BTX-A治療前，血漿5-HT水平均明顯高于BTX-A治療前(P<0.05)；治療后1個月與治療后3個月相比較，血漿NE及5-HT水平的差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 BTX-A治療前后NE和5-HT比較

3 討論

睡眠障礙是運動障礙性疾病最為常見的非運動癥狀，可由疾病本身引起，亦可為精神心理因素所致。Ferrazzano等[6]對60例眼瞼痙攣患者的非運動癥狀進行分析，發現71%的患者并存有心境障礙、睡眠障礙、認知損害等非運動癥狀，其中睡眠障礙者達56%，與本文接近。本文結果顯示，在接受BTX-A治療后1個月和3個月睡眠障礙患病率及PSQI評分較治療前明顯下降，提示BTX-A的治療可以改善Meige綜合征患者睡眠障礙。王露麗等[7]對93例接受BTX-A治療的三叉神經痛患者睡眠質量的研究發現，BTX-A可改善三叉神經痛患者睡眠質量，且在BTX-A治療基礎上給予心理行為治療亞組的睡眠質量較單純BTX-A治療組明顯提高。本文中BTX-A對Meige綜合征患者睡眠質量的改善，可能通過對運動癥狀改善而減輕患者心理障礙實現，也可能為BTX-A對睡眠機制的調節實現，抑或兩種機制均參與。本文為自身對照研究，未能對睡眠障礙改善的相關因素進行統計學分析，未能區分出其中確切的途徑。BTX-A是否可改善Meige綜合征患者非運動癥狀目前也存在不同觀點。Ferrazzano等認為Meige綜合征非運動癥狀可早于運動癥狀出現，且和運動癥狀的嚴重度無相關性，認為非運動癥狀是其原發癥狀之一，并非患者因過度關注運動癥狀而引起的心理障礙，BTX局部注射治療不能改善非運動癥狀。但現有研究提示BTX-A對健康人群的睡眠質量亦有改善作用，為BTX-A改善Meige綜合征患者睡眠質量提供間接證據。劉文先等[8]分析接受BTX-A美容除皺者(注射部位額肌、眉間肌、眼輪匝肌外側)的睡眠質量發現，BTX-A面部局部注射可提高美容除皺隊列人群的睡眠質量。

近年來的腦聯絡模式研究發現，Meige綜合征除基底節結構功能變化外[9]，其病理生化過程涉及基底節、腦干小腦、感覺運動皮層、視覺通路、邊緣系統等結構功能異常。其中中腦—邊緣系統多巴胺能通路參與睡眠調節，該通路中腹側被蓋區、伏隔核是兩個重要核團[10]。與睡眠相關的神經遞質有5-HT、多巴胺、乙酰膽堿、腎上腺素、γ-氨基丁酸等。上述解剖結構的破壞和神經遞質傳遞功能障礙均能導致睡眠障礙。NE有維持覺醒作用，5-HT是引發非快速眼動睡眠的重要神經遞質，NE升高、5-HT降低可引起警覺、失眠[11]。本文結果顯示，TBX-A治療后1個月血漿NE較治療前明顯下降，5-HT較治療前明顯上升，治療后3個月仍保持穩定的血漿濃度，與睡眠質量變化一致。華健燦等[12]分析接受BTX-A治療的原發性三叉神經痛患者隊列中發現，BTX-A面部局部注射后1個月，血漿5-HT水平由(38.03±5.31)ng/ml上升至(76.44±9.35)ng/ml。BTX對神經遞質的調節機制，可能通過神經反饋直接或間接地調節神經遞質表達。Zhou等[13]的一項研究發現具有選擇性裂解突觸相關蛋白-25的BTX，可阻斷含NE的囊泡與突觸前膜融合，抑制NE釋放、抑制交感神經活動。本文僅從血漿中影響睡眠的神經遞質探討了BTX-A對睡眠影響的機制，但NE、5-HT在腦神經網絡聯絡中是否與外周血漿濃度有相同趨勢的變化，尚需神經遞質功能影像學研究及動物實驗去提供更多的證據。

綜上所述，BTX-A治療Meige綜合征在改善患者頭面部肌張力障礙基礎上，可能通過降低NE水平、增加5-HT水平，以長時間且有效地改善患者睡眠質量，提高患者生活質量。