多黏菌素致皮膚色素沉著的文獻分析

褚娜英 余淼 劉源

（商丘市第一人民醫院藥學部 商丘 476100）

近年來，隨著多種耐藥菌引起感染的增加，多黏菌素的使用量逐漸增加，常用品種有多黏菌素B（polymyxin B, PMB）、多黏菌素E。隨之，與多黏菌素相關的皮膚色素沉著（skin hyperpigmentation, SH）病例報道逐漸增多，SH不僅會影響患者的外表，而且還會影響患者的生活質量，給患者造成嚴重的心理問題，說明書中仍未記載該不良反應，臨床關注度較低。目前國內外缺乏對多黏菌素引起SH的系統全面的研究，本文收集了國內外報道的使用多黏菌素引起SH的病例予以歸納分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

以“多黏菌素”“多粘菌素”“粘菌素”“皮膚色素沉著”為檢索詞通過中國知網（CNKI）、萬方數據庫和維普數據庫（VIP）進行檢索，以“polymyxin”“bacillosp orin”“colistin”“CMS”以及“skin pigmentation”為檢索詞在 Medline、PubMed、Embase、Springer、Wiley Online Library數據庫進行文獻檢索，檢索時間自建庫到2021年6月，共得出文獻53篇（中文11篇，外文42篇），其中有效文獻19篇（中文9篇，外文10篇），納入病例90例。病例入選標準如下：患者采用多黏菌素治療，治療后出現SH，考慮SH與多黏菌素相關。對患者的性別、年齡、用藥劑量和療程、合并用藥及不良反應發生情況等進行匯總分析。

2 結果

2.1 文獻收集及患者臨床資料

共納入文獻19篇，90例病例，其中中文9篇，包含33例病例；外文10篇，包含57例病例。有明確統計性別的病例中，男性占75.0%（18/24），新生兒、兒童、成人中均有報道。診斷均為多重耐藥菌的重癥感染，致病菌不唯一；藥物品種均為PMB，給藥途徑均是靜脈滴注，用量為常規用量，有個別病例根據患者具體情況調整用量；合并用藥種類較多，有替加環素、美羅培南、苯妥英鈉等。

2.2 SH發生時間、表現和轉歸

SH最早發生在用藥第3日，多數發生在第7～14日，個別停用后發生。主要部位為頭頸部、胸部，個別可累及全身，表現以彌散性的SH為主，個別報道為色素斑點。停藥后緩解較為緩慢，通常需要3～4個月，個別病例在5個月后仍未完全恢復，色素斑點恢復更為緩慢（表1）。

表1 多黏菌素致SH的病例資料a)

（續表1）

3 分析與討論

3.1 多黏菌素引起SH的關聯性評價

收集病例均無皮膚病史，無導致SH相關疾病的病史。排除疾病因素，考慮SH由藥物引起。病例報道中SH均出現在使用多黏菌素之后，停藥后SH逐漸消退。根據國家食品藥品監督管理局《藥品不良反應報告和監測管理辦法》采用的標準，患者用藥與SH有合理的時間關系，SH符合已有不良反應的報道（首例報道除外），停藥后逐漸減輕（1例停藥后2 d出現，隨后逐漸減輕），SH不可用患者病情的進展來解釋，但是個別病例合并用藥的影響不能排除，因此判定SH很可能或可能是多黏菌素所致。

3.2 多黏菌素引起SH的機制

多黏菌素致SH的機制可能如下：①激活肥大細胞釋放組胺，上調酪氨酸激酶和蛋白激酶A，促進黑色素產生[14]。頭頸部色素細胞較豐富，故頭頸部SH更為常見[12]。②SH患者發生了表皮朗格漢斯細胞增殖[12,20]，該細胞在炎癥性皮膚病中起重要作用。③白介素-6（interleukin-6，IL-6）抑制黑素細胞的增殖[21]，SH患者早期IL-6表達增加，晚期表達降低，這可能是因為早期調節黑素細胞活性，伴隨著SH好轉，IL-6的調節作用相對減弱[9]。④誘導氧化應激、線粒體膜電位喪失和活性氧的產生[22]，增強酪氨酸酶基因的表達，增加黑色素的產生。

目前所報道病例中SH均由PMB引起，未見多黏菌素E的報道，考慮原因：①多黏菌素E釋放的組胺不足以激活肥大細胞刺激黑色素合成[23]；②多黏菌素E不能調節IL-6的表達[24]；③PMB結構中的6-苯丙氨酸可增加黑色素的產生[25]，而多黏菌素E 6位為亮氨酸，目前無關于亮氨酸誘導SH的報告。

3.3 多黏菌素引起的SH的特點和治療

針對多重耐藥菌，PMB推薦給藥劑量為1.5萬～2.5萬IU/( kg·d)（1萬IU＝1 mg），腎損傷時沒有充足的證據需要調整劑量。文獻中病例多為常規劑量。誘發SH的品種為PMB，給藥途徑均是靜脈滴注。SH的中位發生時間是1～2周，個別停用后仍可發生，表現以彌散性為主，有個別為色素斑點。3～4個月緩解，個別在數月后仍未能完全恢復。主要部位為面頸部、胸部，也有報道見下半身和肢體有更嚴重的癥狀[11]。目前文獻中無具體的治療方法，推薦采取的措施有向患者提供心理咨詢，使用PMB期間避免暴露在陽光下，采取激光和局部增白劑等對癥處理，必要時調整給藥方案。

3.4 多黏菌素導致SH的影響因素分析

檢索文獻中男性占75.0%，目前缺乏SH與性別之間的關系研究。由于患者感染診斷和致病菌多樣，SH不太可能受感染類型、致病菌的影響。PMB引起的SH考慮跟以下因素有關：

1）給藥途徑、劑量 目前無吸入PMB致SH的報告，推測PMB需要達到一定的血液濃度才引起SH，但是檢索病例中使用PMB均為常規劑量。筆者認為并無直接證據表明SH與PMB的濃度有關，而減少劑量可能會降低療效，甚至導致細菌耐藥，故不推薦減少劑量來防止SH的發生。

2）年齡、腎功能 新生兒SH的發生率高于成人，PMB主要經腎臟排出，推測這可能與新生兒腎功能不成熟相關，Zheng等[11]研究認為急性腎功能不全可能是PMB引起SH的一個因素。

3）光照的影響 吳炯熇等[6]研究發現向陽側病房SH的發生率明顯高于背陽側病房，但也有研究顯示避光下使用PMB仍會發生SH[15]，且接受同樣光照暴露的肩膀和軀干并沒有發生SH。推測光照可能是PMB引起SH的一個誘發因素，避光使用PMB以改善SH是一個簡單易行的方法。

4）合并用藥 多種藥物可誘發SH，如米諾環素、替加環素、苯妥英鈉、胺碘酮等。Mattos等[14]發現9例中4例合用易發生SH的藥物。筆者認為，PMB聯用易引起SH的藥物在一定程度上會增加發生SH的機率，應盡量避免與這些藥物合用。

4 結語

目前檢索文獻提醒我們，在接受PMB治療的同時除了關注其療效，還要密切關注一切可能發生的不良反應，特別是SH。SH在治療早期即可出現，好發部位是頭面部、頸部，有些甚至蔓延全身，停藥后緩解較慢，至少需要數月時間。SH雖然不影響患者的治療和預后，但影響患者的外表，可給患者帶來沉重的心理負擔。目前尚無很好的預防方法，建議采用減少黑色素沉積的一般方法進行處理，未來還需要進一步研究如何預防和治療PMB引起的SH。