帕博利珠單抗致免疫性心肌炎1例報告及文獻回顧分析

李娟 賈婉 邱央 奚文崎

（1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科 上海 200025；2.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院無錫分院藥劑科 無錫 214000；3.上海市奉賢區古華醫院藥劑科 上海 201499；4.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院腫瘤科 上海 200025）

黑色素瘤是一種來源于黑色素細胞的惡性腫瘤，多發生于皮膚，也可見于黏膜和內臟，其約占全部腫瘤的3%。黑色素瘤因惡性程度高，且常發生轉移，患者預后較差，其中轉移性黑色素瘤患者由于對放化療反應均差，死亡率甚高，5年生存率不到10%，中位生存時間不到10個月。隨著腫瘤治療手段的進步和發展，尤其是腫瘤免疫治療漸趨成熟，惡性腫瘤患者的預后得到改善，總1年生存率已達75%。目前，免疫檢查點抑制劑已成為黑色素瘤的主要治療藥物。本文報告1例黑色素瘤患者接受帕博利珠單抗治療后出現免疫性心臟毒性的情況，并通過對帕博利珠單抗這一嚴重不良反應的鑒別、處置和轉歸情況的分析，探討臨床藥師在腫瘤治療團隊中應發揮的作用。

1 病例概況

患者，女性，74歲，體質量66.5 kg。患者于2020年7月洗澡時發現自己的尿道口有米粒大小腫物，遂在外院排除禁忌后于2020年9月10日接受了全身麻醉狀態下的尿道病損切除術，術后病理學檢查提示為尿道口惡性黑色素瘤，免疫組織化學分析結果顯示：腫瘤細胞波形蛋白（+），Ki67（80% +），抗黑色素瘤特異性單抗（弱+），黑色素瘤抗體A（+），細胞角蛋白5/6（-），p63（-），GATA-3（-），細胞角蛋白 7（-），細胞角蛋白 20（-），S100（-），上皮細胞膜抗原（-），CD34（-），INI-1（-），TLE-1（-），淋巴細胞共同抗原（-）。2020年9月25日，患者自覺腹股溝淋巴結增大，尿道口再次出現米粒大小腫物，遂來上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（以下簡稱瑞金醫院）就診。2020年10月9日，瑞金醫院的病理學會診提示為尿道口惡性黑色素瘤，免疫組織化學分析結果顯示：腫瘤細胞S-100（部分+），抗黑色素瘤特異性單抗（部分+），黑色素瘤抗體A（+），CD117（+），SOX-10（+），小眼畸形轉錄因子（部分 +），PNL-2（部分+），INI-1（蛋白表達），SMARCA4（蛋白表達），H3K27me3（部分弱 +），Ki67（熱點區約 75% +），GATA-3（-），細胞角蛋白 7（-），AE1/AE3（-）。2020年10月20日，對患者進行超聲引導下的腹股溝淋巴結細針穿刺活組織檢查術，結果提示轉移癌，基因檢測未發現BRAFV600E突變。排除禁忌證后，于2020年10月23日開始給予患者帕博利珠單抗注射液（1次/3周，200 mg/次，靜脈滴注）聯合阿昔替尼片（2次/d，5 mg/次，口服）治療，患者未出現明顯不良反應。患者既往有高血壓史10余年，最高血壓180/90 mmHg，平素服用苯磺酸氨氯地平片（1次/d，5 mg/次），以及麝香保心丸、丹參滴丸治療。患者否認糖尿病等其他慢性病史，否認藥物不良反應史。

2020年11月13 日，瑞金醫院門診因“惡性黑色素瘤（尿道口，腹股溝淋巴結轉移，BRAF野生型，體能狀況評分1分），周期性治療”將患者收治入院。患者入院后完善檢查，其中心肌酶譜檢查顯示：肌酸激酶同功酶（creatine kinase-MB, CK-MB）140.7 ng/mL（↑），肌紅蛋白2 340.0 ng/mL（↑），肌鈣蛋白I 0.32 ng/mL（↑），肌酸激酶2 586 IU/L（↑），肌酐85 μmol/L；心電圖檢查提示：完全性右束支傳導阻滯；心臟超聲檢查提示：左心房增大伴輕度二尖瓣關閉不全、輕中度主動脈瓣關閉不全、輕度三尖瓣關閉不全，肺動脈高壓可能。請心內科會診，考慮為免疫治療所致心肌損傷。因此，患者入院當天即給予醋酸潑尼松龍片（3次/d，20 mg/次）治療，同時每6 h復查1次心肌酶譜和腎功能，每天復查心電圖。患者住院第4天，心電圖檢查示ST段抬高，心肌酶譜檢查示部分指標值下降（肌酸激酶1 092 IU/L，CK-MB 66 ng/mL，肌紅蛋白752.1 ng/mL），但肌鈣蛋白I水平明顯升高（0.57 ng/mL），提示心肌細胞受損加重。將糖皮質激素調整為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉（80 mg/d，靜脈滴注），此后見患者心肌酶譜檢查各指標值均逐漸下降。住院第18天，患者突發快室率心房顫動，心室率100 ～ 120 次/min，先給予琥珀酸美托洛爾緩釋片（1次/d，23.75 mg/次）治療，后因心室率控制效果不佳又再加用地高辛片（1次/d，0.125 mg/次）治療，患者心室率被維持在80次/min左右。其間還給予患者利伐沙班片（1次/d，10 mg/次）治療以預防血栓形成。住院第26天，心肌酶譜檢查顯示，患者肌酸激酶318 IU/L，CK-MB 60.6 ng/mL，肌紅蛋白317.8 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.09 ng/mL，遂下調注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量至75 mg/d，患者心肌酶譜檢查各指標值繼續穩步下降。住院第32天，心肌酶譜檢查顯示，患者肌酸激酶199 IU/L，CK-MB 54.8 ng/mL，肌紅蛋白232.7 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.05 ng/mL，再次下調注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量至65 mg/d。住院第41天，心肌酶譜檢查顯示，患者肌酸激酶95 IU/L，CK-MB 38.9 ng/mL，肌紅蛋白151.5 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.05 ng/mL，繼續下調注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉劑量至55 mg/d。此后繼續復查患者的心肌酶譜，見各指標值持續穩步下降，遂于住院第47天，將治療用糖皮質激素調整為醋酸潑尼松龍片55 mg（2次/d，早30 mg、晚25 mg，口服）。同日，患者開始出現血便伴全身瘀點瘀斑，遂停用利伐沙班片而改以低分子肝素和凝血酶凍干粉（5 000 IU/6 h，口服）抗凝治療，后患者瘀斑加重，停用低分子肝素，患者血便停止，全身瘀點瘀斑較前明顯好轉。住院第53天，患者出現咳嗽咳痰，給予注射用頭孢哌酮舒巴坦鈉（3.0 g/12 h，靜脈滴注）和注射用美羅培南（1.0 g/8 h，靜脈滴注）抗感染治療，并給予化痰和擴張支氣管等對癥支持治療，患者癥狀逐漸好轉。住院第55天，心肌酶譜檢查顯示，患者肌酸激酶84 IU/L，CK-MB 28.3 ng/mL，肌紅蛋白109.5 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.07 ng/mL，遂下調醋酸潑尼松龍片劑量至45 mg（2次/d，早25 mg、晚20 mg）。住院第65天，心肌酶譜檢查顯示，患者肌酸激酶67 IU/L，CK-MB 22.2 ng/mL，肌紅蛋白57.5 ng/mL，肌鈣蛋白I 0.06 ng/mL，再次下調醋酸潑尼松龍片劑量至35 mg（2次/d，早20 mg、晚15 mg）。住院第66天，鑒于患者病情穩定，準予出院。

2 分析與討論

2.1 臨床藥師參與不良反應處理方案的制定

本文患者接受帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療前的心功能指標值均在正常范圍內。但在使用帕博利珠單抗聯合阿昔替尼治療3周后，患者再次入院時的心肌酶譜檢查卻顯示，CK-MB 140.7 ng/mL（↑，正常范圍0.3 ～4 ng/mL），肌紅蛋白2 340.0 ng/mL（↑，正常范圍＜70 ng/mL），肌鈣蛋白I 0.32 ng/mL（↑，正常范圍＜0.04 ng/mL），肌酸激酶2 586 IU/L（↑，正常范圍22 ～ 269 IU/L）。患者無胸悶、胸痛等癥狀，經心內科會診，考慮為免疫相關性心肌炎，給予糖皮質激素治療，患者情況好轉。采用諾氏藥物不良反應評估量表進行評估，本文患者的帕博利珠單抗治療與免疫相關性心肌炎因果關聯的總評分為7分（表1），即很可能相關。

表1 諾氏藥物不良反應評估量表評分a)

目前，關于免疫相關性心肌炎尚無嚴格的不良反應分級標準。2018年，美國臨床腫瘤學學會發布了免疫檢查點抑制劑治療所致免疫相關不良事件管理指南[1]，其中根據臨床表現的嚴重程度和影像學改變將免疫相關性心肌炎分為4級——1級：心功能標志物水平異常伴心電圖表現異常；2級：影像學改變伴輕度臨床癥狀；3級：中度影像學改變或有明顯的臨床癥狀；4級：中至重度失代償，危及生命，需靜脈用藥進行干預。然而，臨床研究發現，免疫相關性心肌炎的臨床表現沒有規律可循，故根據臨床表現對免疫相關性心肌炎進行分級的臨床指導意義不大[2-3]。Wang等[2]回顧了2018—2019年在南京醫學院第一附屬醫院接受抗程序性死亡受體-1（programmed death-1, PD-1）或抗程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1, PD-L1）藥物單藥或再聯合其他藥物治療的283例患者的情況，發現其中有3例患者發生了免疫相關性心肌炎，但他們的起病特征和疾病進程各不相同。心功能標志物水平異常可能伴或不伴臨床癥狀和心電圖表現異常，也可能會滯后于心電圖表現異常，且不同心功能標志物水平出現異常的時間和程度也不盡相同。由于免疫相關性心肌炎可呈暴發性發作[4]，故及時采取措施予以控制非常重要。Zhang等[5]收集并回顧性分析了來自23個臨床中心的126例免疫相關性心肌炎患者的情況，結果顯示及早（24 h內）采取治療措施能明顯改善患者的預后。美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）2021年發布的腫瘤免疫治療相關毒性管理指南（以下簡稱NCCN指南）[6]中也刪除了原僅對3、4級免疫相關性心肌炎采取治療措施的限制，而是推薦應密切監測患者的臨床癥狀、心功能標志物水平、心電圖和心臟超聲表現等，一旦患者出現相關癥狀，即可采取治療措施。

本文患者入院時的檢查結果僅顯示心肌酶譜各指標值異常升高。但住院第4天，患者心電圖出現T波改變；住院第18天，患者氨基末端B型腦利鈉肽前體水平開始升高，同時患者出現快室率心房顫動。患者肌鈣蛋白I水平升高至峰值的時間滯后于其他心肌酶譜指標，這一情況與Wang等[2]觀察到的現象一致。相比之下，肌紅蛋白水平似更有助于免疫相關性心肌炎的早期診斷。回顧本文患者的疾病進程，雖然其心功能指標值的變化和臨床癥狀出現的時間均無規律可循，但可肯定的是，患者確實發生了免疫相關性心肌炎。

目前，對于免疫相關性心肌炎，首選治療方案是早期、足量給予糖皮質激素治療。Zhang等[5]的回顧性分析結果顯示，糖皮質激素的初始治療劑量與免疫相關性心肌炎所誘發的主要心臟不良事件（major adverse cardiac events, MACE）發生率呈負相關性：初始大劑量糖皮質激素（相當于甲潑尼龍琥珀酸鈉501 ～ 1 000 mg/d）治療能較初始中等劑量糖皮質激素（相當于甲潑尼龍琥珀酸鈉60 ～ 500 mg/d）和初始低劑量糖皮質激素（相當于甲潑尼龍琥珀酸鈉60 mg/d以下）治療更顯著地降低MACE發生率（分別為22.0%、54.6%和61.9%，均P＜0.001）。開始治療的時間也與免疫相關性心肌炎所誘發的MACE發生率呈負相關性：24 h內開始接受糖皮質激素治療患者的MACE發生率顯著低于24 ～ 72 h內和72 h后開始接受治療患者（分別為7.0%、34.3%和85.1%，均P＜0.001）。早期、足量給予糖皮質激素治療確可減輕免疫相關性心肌炎癥狀和心肌損傷程度，改善患者的預后。NCCN指南[6]中推薦的免疫相關性心肌炎一線治療方案為永久停用免疫檢查點抑制劑，同時先給予靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（1 g/d）沖擊治療3 ～ 5 d，再改用口服潑尼松治療，然后根據患者的治療反應和心功能標志物水平改善情況，在4 ～ 6周內逐漸降低潑尼松的治療劑量。如使用糖皮質激素治療后患者的癥狀沒有明顯改善，可考慮加用1種其他免疫抑制劑，如嗎替麥考酚酯、他克莫司或英夫利昔單抗等。本文患者經臨床會診被考慮發生了免疫相關性心肌炎，結合患者的具體情況，臨床藥師建議醫生立即給予糖皮質激素治療，治療方案可采用NCCN指南推薦的甲潑尼龍琥珀酸鈉1 g/d沖擊治療。醫生考慮初始治療劑量過大易誘發感染等不良反應，決定給予口服醋酸潑尼松龍片60 mg/d治療。患者的心肌酶譜部分指標值小幅下降，但3 d后出現了心電圖改變，這也為患者免疫相關性心肌炎的診斷提供了更多的臨床證據。醫生將糖皮質激素調整為靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg/d并以此劑量持續治療3周，患者的心肌酶譜各指標值穩步下降。隨后1個月內，醫生逐漸減少甲潑尼龍琥珀酸鈉的治療劑量，且最終改為口服糖皮質激素治療。

2.2 患者治療方案分析及對其此次住院期間的藥學監護

本文患者罹患尿道口黑色素瘤，術后復發且伴腹股溝淋巴結轉移，未檢測到BRAFV600E突變，臨床分期為Ⅲ期。根據中國臨床腫瘤學會發布的2020年版黑色素瘤診療指南[7]，對于不可手術切除的Ⅲ期黏膜黑色素瘤患者，Ⅰ級推薦治療方案為化療藥物聯用抗血管生成藥物；如患者攜帶BRAFV600E突變，建議再聯用BRAF抑制劑。Ⅱ級推薦治療方案為抗PD-1單克隆抗體聯用阿昔替尼；如患者攜帶BRAFV600E突變，建議再聯用BRAF抑制劑和絲裂原活化的蛋白激酶激酶抑制劑；如患者攜帶c-kit突變，則建議再聯用c-kit抑制劑。考慮到本文患者年齡較大，對化療的耐受性差，一線治療選用帕博利珠單抗聯合阿昔替尼方案合理。

帕博利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體，其被批準用于經一線治療失敗的不可手術切除或轉移性黑色素瘤治療，常見不良反應有疲勞、瘙癢、皮疹和腹瀉等，嚴重程度大多數為1或2級。不過，隨著臨床應用趨多，人們逐漸發現抗PD-1/PD-L1單克隆抗體治療的最嚴重不良反應為免疫相關性不良事件，其中較為常見的有免疫相關性肺炎、肝炎、結腸炎、神經不良事件和心肌炎等。2018年，Wang等[8]回顧性分析了WHO藥物警戒數據庫報告的613例免疫檢查點抑制劑治療所致致死性免疫相關性不良事件，結果發現與免疫相關性肺炎、肝炎、結腸炎和神經不良事件（分別占35%、22%、17%和15%）相比，免疫相關性心肌炎的發生率雖僅占8%，但致死率卻最高，達39.7%。同年，Salem等[9]完成了一項范圍更廣的回顧性分析，他們利用WHO全球個例安全報告數據庫，統計了在1967年11月14日至2018年1月2日期間接受免疫檢查點抑制劑治療患者所發生的心血管不良事件，結果發現相較于肺癌患者（常導致心包疾病），黑色素瘤患者更易出現心肌炎（占黑色素瘤患者全部心血管不良事件的41%）。免疫檢查點抑制劑系通過阻斷PD-1與PD-L1的結合，進而阻止腫瘤細胞的免疫逃逸，最終產生抗腫瘤作用的，其誘發免疫相關性不良反應的機制尚不明確，可能與免疫效應細胞不受控制的被激活和PD-1/PD-L1在心臟非淋巴組織中也有表達有關[10-11]。

在給予本文患者糖皮質激素治療前，臨床藥師了解到該患者既往無糖皮質激素治療相關的不良反應史。患者有高血壓史，目前口服苯磺酸氨氯地平控制良好；有心絞痛史，平素口服麝香保心丸和丹參滴丸控制良好；此次住院期間突發心房顫動，口服琥珀酸美托洛爾緩釋片改善癥狀，同時口服利伐沙班預防血栓形成。經查證，患者所用藥物之間均無明顯的藥物相互作用。免疫相關性心肌炎的治療藥物主要為糖皮質激素，這類藥物可引起低鉀血癥，且有導致患者發生白內障和青光眼的風險，風險與用藥劑量呈正相關性[12]。本文患者在住院治療期間并未出現上述不良反應。患者出院時，藥師建議患者每周來院復查血常規，注意血鉀水平，并根據需要補充鉀鹽；同時定期接受眼科醫生的檢查，以便及時發現白內障和青光眼。此外，長期使用糖皮質激素還可導致患者發生胃炎、胃潰瘍和消化道出血，并可能掩蓋嚴重胃腸道疾病的癥狀。本文患者在此次住院期間不僅長期使用糖皮質激素，而且由于同時使用了利伐沙班而出現大便潛血，依據《質子泵抑制劑優化應用專家共識》[13]，本文患者屬于應激性潰瘍高危人群。因此，藥師建議臨床醫生預防性給予患者質子泵抑制劑治療，以緩解患者長期使用糖皮質激素所致胃腸道毒性。

3 小結與體會

免疫相關性心肌炎的疾病進程通常呈現動態變化的特點，從疑為免疫相關性心肌炎到確診是免疫相關性心肌炎，診斷所需的影像學或組織病理學證據并不容易獲得，患者的體能狀況、疾病表現都會影響臨床證據的搜集和最終的診斷結論。何時啟動及如何治療也是有關免疫相關性心肌炎亟待解決的主要問題。《免疫檢查點抑制劑相關心肌炎監測與管理中國專家共識（2020版）》[14]對免疫相關性心肌炎作了診斷分型，根據患者發病時的臨床癥狀、檢查檢驗指標值和影像學表現將免疫相關性心肌炎分為亞臨床心肌損傷和臨床心肌炎，臨床心肌炎又根據證據是否充分再分為有可能的、可能性較大的和明確的心肌炎，依據診斷分型采取相應的處理措施。診斷分型的優點是可在疑為免疫相關性心肌炎階段就采取一定的處理措施，并根據疾病進展情況及時調整治療方案，但其對患者預后的影響仍待更多臨床研究的揭示。

本文患者為黏膜黑色素瘤Ⅲ期患者。臨床藥師通過檢索相關文獻，配合臨床醫生制定了符合患者個體情況的不良反應處理方案，并對其予以藥學監護，保障了患者藥物治療的有效性和安全性，使得治療能夠順利進行。