張心怡 林超 芮孟瑜 韓如雪 丁琦 任國欣

頭頸部癌癥目前是世界上排名第8 位的常見癌癥[1]，其中鱗狀細胞癌約占90%，約60%的局部晚期頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）會復發或轉移（recurrent/metastatic，R/M）[2]。目前程序性細胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）及其配體（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）相關免疫治療在R/M HNSCC 患者的治療中已顯示出較好的前景[3]，但其預后和免疫治療反應的預測因素仍然有限，其中帕博利珠單抗是一種針對PD-1 的人源化單克隆抗體，在Keynote-040 臨床研究中，帕博利珠單抗作為R/M HNSCC 患者的二線治療選擇，其患者中位總生存期（median overall survival，OS）比常規治療方式顯著延長[4]。

R/M HNSCC 患者的營養不良發生率為42%～77%，患者常因腫瘤負荷或相關治療導致進食困難而引發嚴重的營養不良，往往與更嚴重的不良反應、治療中斷和更差的生存預后相關[5]。在患者臨床營養指標監測中，體質量指數（body mass index，BMI）及體成分參數可以反映患者的營養狀況，進而對腫瘤治療提供營養監測和支持。現有證據表明BMI 與接受免疫治療非小細胞肺癌患者的臨床預后顯著相關[6]，但有關帕博利珠單抗治療HNSCC 的臨床預后分析鮮見報道。本研究旨在探究接受帕博利珠單抗二線治療R/M HNSCC 患者的臨床相關營養因素與預后的相關性，為臨床診療提供分層依據。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2019年1月至2021年6月上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院接受帕博利珠單抗二線化療的86 例R/M HNSCC 患者的臨床資料。其中男性50 例，女性36 例，平均年齡（59.5±8.9）歲。納入標準：1）診斷為R/M HNSCC 且無手術或放療指征；2）接受至少1 個周期的帕博利珠單抗治療；3）已接受西妥昔單抗和（或）含鉑治療復發和（或）轉移性疾病，并確認疾病進展；4）未接受過PD-1/PD-L1 治療；5）無腦轉移；6）隨訪期內臨床數據完整無缺失。

1.2 方法

按照納入標準對入選患者進行回顧性隊列研究，通過電話隨訪及電子病歷收集的方式追蹤觀察R/M HNSCC 患者的臨床相關營養指標。根據身高、體質量計算BMI，計算公式為BMI=體質量（kg）/身高（m）2。參照指南[7]，依據入組患者的BMI 將所有數據分類分為體質量不足（＜18.5 kg/m2）、正常（18.5～23.9 kg/m2）、超重（24.3～27.9 kg/m2）、肥胖（＞28.0 kg/m2）共4 個亞組。體力狀態（performance status，PS）評分為患者體力狀態從0 分（表現良好）至5 分（死亡）。血清白蛋白水平正常值40.0～55.0 g/L，低于正常值范圍定義為低白蛋白。聯合陽性評分（combined positive score，CPS）為PD-L1 染色的腫瘤細胞與周圍淋巴細胞和巨噬細胞的總和除以存活的腫瘤細胞總數乘以100。既往治療為接受西妥昔單抗和（或）含鉑類治療。

OS 定義為患者接受帕博利珠單抗至因任何原因死亡或末次隨訪時間。無進展生存期（progressionfree survival，PFS）定義為從接受治療開始至疾病進展或復發或發生因任何病因死亡或末次隨訪時間，根據實體瘤免疫反應評價標準（iRECIST 1.1）評估療效[8]。本研究隨訪截至2021年12月。

1.3 統計學分析

采用PASS 15.0 軟件進行樣本量評估，本研究共納入86 例樣本，在達到80%的檢驗效能情況下結論可靠。應用SPSS 26.0、GraphPad Prism 8.0.1 軟件進行統計學分析，應用χ2檢驗或Fisher 確切概率法分析亞組之間相關性，單變量Cox 回歸模型分析影響因素相關性，排除混雜因素后，在多因素Cox 回歸模型計算危險比（hazard ratio，HR）和95%置信區間（confidence interval，95%CI），Kaplan-Meier 方法構建生存曲線，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床基本特征

本研究納入的86 例患者中，局部復發83 例，頸部淋巴結轉移77 例，局部復發和頸部淋巴結轉移75 例，遠處轉移11 例（累及器官均為肺），局部復發和遠處轉移10 例。中位隨訪時間11.6（3.0～25.9）個月，中位OS 11.3 個月，中位PFS 8.3 個月。血清白蛋白范圍（30.6～58.2），BMI 中位范圍21.75（14.8～30.7）。亞組分析結果顯示PS 評分（P=0.023）、rN 分期（P=0.044）與BMI 間有顯著的相關性，其他亞組與BMI均無相關性（表1）。

表1 86 例R/M HNSCC 患者臨床資料

2.2 臨床相關營養指標與生存相關性分析

將臨床相關營養指標納入單因素Cox 回歸模型分析，結果顯示BMI、年齡、血清白蛋白、PS 評分、CPS 及臨床分期與OS 及PFS 相關（均P＜0.05，表2）。多因素Cox 回歸分析結果顯示，體質量不足、年齡≥60 歲、低白蛋白、PS 評分≥2 分、CPS 評分＜1 以及rⅣ期均是增加死亡風險的因素，同時超重患者死亡風險更低，差異均具有統計學意義（均P＜0.05，表3）。

表2 臨床相關營養指標單因素Cox 回歸模型分析

表3 臨床相關營養指標多因素Cox 回歸模型分析

2.3 患者生存曲線分析

將反應營養風險指數的BMI 和血清白蛋白分別納入Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示，BMI 與OS和PFS 顯著相關（P＜0.001，圖1）；血清白蛋白水平在正常范圍內可顯著提高OS 率及PFS 率（P＜0.001，圖2）。

3 討論

既往研究表明，更好的營養狀況可改善實體瘤中PD-1 抑制劑的生存結局[9]。目前營養狀況對接受抗PD-1 免疫治療的R/M HNSCC 患者的影響鮮見報道。在R/M HNSCC 中，患者通常因營養不良伴發相關腫瘤癥狀，包括吞咽困難、耳痛、梗阻性厭食、疲勞、食管壓迫等，導致飲食障礙與機體能量大量消耗，以至于發生惡病質甚至生存期嚴重縮短[10]。在本研究中Cox 風險模型以及Kaplan-Meier 生存曲線分析均顯示偏瘦患者死亡風險更高及臨床預后不佳。而超重的患者可以通過消耗自身儲存的營養物質來延長康復時間，以達到更好的臨床預后。有研究表明一種由體內脂肪細胞產生的調節體質量的激素—“瘦素”通過增加PD-1 的表達和促進炎癥細胞因子以及減少免疫刺激分子，有助于誘導免疫抑制性微環境[11]。一項共計1 434 例國際多中心臨床試驗研究證明BMI 相對較高（≥30 kg/m2）的非小細胞肺癌患者接受免疫治療效果比BMI 正常患者顯著提高，其PFS 和OS 增加1 倍，死亡風險降低47%以上[6]。肥胖會使T 細胞衰竭促進腫瘤生長，但接受免疫治療的高BMI 患者又可能與更長的生存時間、更少的復發和更低的遠處轉移發生率相關，被定義為“肥胖悖論”。本研究同樣證明，相較于BMI 正常的患者，超重患者死亡風險更低。

血清白蛋白可以反映患者的營養狀況和癌癥治療結果，患者自身的營養情況也會對腫瘤的微環境產生一定的影響。血清白蛋白的合成受營養狀況與疾病的影響，并且由于身體細胞質量和全身炎癥反應的變化，癌癥患者的炎癥反應不僅可降低血清白蛋白合成速率，降低循環白蛋白濃度，可能還與降解增加有關，而且隨著時間的推移，身體細胞量減少，導致癌癥患者的體質量減輕[12]，此外重要蛋白質的逐漸喪失和炎癥反應成分的持續存在也可最終導致癌癥患者死亡[13]。基于Cox 回歸分析，本研究發現，低白蛋白患者死亡風險更高，同時生存曲線分析結果表明血清白蛋白水平在正常范圍內患者生存率更高。PS 評分已廣泛用于評估癌癥患者治療的個人狀態，其被證明可以預測重要的臨床結果，包括生存質量、化療毒性、化療反應、晚期疾病、PFS 及癌癥患者的OS[14]。既往研究證實，PS 評分也可能影響免疫反應[15]。PS 評分過高可能會隨著疾病進展而出現惡病質，導致體質量和骨骼肌減輕，影響患者遠期預后。本研究發現在接受帕博利珠單抗治療的患者中，PS 評分≥2 分的患者死亡風險增加，而且臨床預后不佳。CPS 反映腫瘤對免疫治療的敏感性，已成為免疫治療的生物標志物之一，Keynote-040 臨床研究表明接受帕博利珠單抗二線治療受益與CPS 評分≥1 分相關，其中位生存期更長（8.7 個月vs.6.3 個月）[4]。由于腫瘤部位和受累組織的不同，腫瘤分期也與預后密切相關。本研究發現，臨床分期是死亡風險的獨立預測因素，rⅣ期患者的死亡風險更高。在未來，其他人體測量和營養指標也可被納入，如動力學或斷層掃描引導下的脂肪測量。

綜上所述，本研究證明接受帕博利珠單抗二線治療的超重患者比常規患者有更好的臨床結果及更低的死亡風險，而體質量不足的患者預后較差。高BMI 的患者在同一階段的OS 率和PFS 率更高。血清白蛋白在正常范圍內患者臨床預后更佳。體質量不足、年齡≥60 歲、PS 評分≥2 分、血清白蛋白低于正常值、CPS 評分＜1、rⅣ期是增加死亡風險的獨立因素，可作為R/M HNSCC 患者抗PD-1 治療的獨立預測指標，為臨床診療提供分層依據。